AUN-Farmy-Kompendium.pdf -

Please enable JavaScript to view the full PDF

S PIS TREŚCI 1. Środki wpływające na autonomiczny układ nerwowy ...........................................................1 2. Leki psychotropowe: część 1 ............................................................................................. 21 3. Leki psychotropowe: część 2 ............................................................................................ 40 4. Środki stosowane w znieczuleniu ..................................................................................... 53 5. Środki przeciwbólowe: część 1 .......................................................................................... 69 6. Środki przeciwbólowe: część 2 ......................................................................................... 86 7. Chemioterapia zakażeń: część 1 ...................................................................................... 107 8. Chemioterapia zakażeń: część 2 ..................................................................................... 125 9. Chemioterapia zakażeń: część 3 ..................................................................................... 137 10. Farmakoterapia zakażeń ................................................................................................ 159 11. Leki moczopędne ............................................................................................................ 176 12. Leki stosowane w niewydolności mięśnia sercowego .................................................... 186 13. Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym ..................................................................... 195 14. Leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca ................................................................ 220 15. Leki stosowane w ChNS i zaburzeniach ukrwienia obwodowego .................................. 232 16. Leki wpływające na krzepnięcie krwi ............................................................................. 245 17. Leki działające na układ oddechowy ............................................................................... 263 18. Leki działające na przewód pokarmowy......................................................................... 280 19. Hormony: część 1 ........................................................................................................... 304 20. Hormony: część 2 ........................................................................................................... 314 21. Hormony: część 3 ........................................................................................................... 323 22. Hormony: część 4 ........................................................................................................... 341 23. Leki stosowane w dyslipidemiach .................................................................................. 354 24. Homeostaza kostno-mineralna i dna moczanowa ........................................................ 364 25. Niedokrwistości i czynniki wzrostu ................................................................................ 377 26. Środki stosowane w onkologii i leki immunomodulacyjne ........................................... 390 27. Leki roślinne ................................................................................................................... 415 28. Antyhistaminowe leki przeciwalergiczne ....................................................................... 433 29. Farmakoterapia wybranych stanów nagłych ................................................................. 438 30. Toksykologia: część 1 ...................................................................................................... 455 31. Toksykologia: część 2 .................................................................................................... 482 32. Toksykologia: część 3 .................................................................................................... 494 33. Farmakokinetyka w praktyce ........................................................................................ 504 34. Recepta i jej części. Postaci leków. ................................................................................. 518 1 ŚRODKI WPŁYWAJĄCE NA AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY OKIEM K L IN IC Y S T Y NEUROPRZEKAŹNIKI AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO: CZĘŚĆ PRZEDZWOJOWA CZĘŚĆ ZAZWOJOWA WŁÓKNA RECEPTORY WŁÓKNA RECEPTORY noradrenergiczne* UKŁAD adrenergiczne* (uwalniają WSPÓŁCZULNY cholinergiczne αiβ noradrenalinę) (uwalniają nikotynowe cholinergiczne UKŁAD acetylocholinę) (uwalniają muskarynowe PRZYWSPÓŁCZULNY acetylocholinę) * wyjątek stanowią zazwojowe włókna współczulne unerwiające gruczoły potowe, w których przekaźnictwo odbywa się za pomocą acetylocholiny (receptory muskarynowe) POTENCJALNE PUNKTY UCHWYTU TERAPII FARMAKOLOGICZNEJ: • synteza neuroprzekaźnika • jego przechowywanie • uwalnianie neuroprzekaźnika • kończenie działania neuroprzekaźnika • efekty receptorowe DZIAŁANIE PO POBUDZENIU UKŁADU NARZĄD WSPÓŁCZULNEGO PRZYWSPÓŁCZULNEGO SERCE częstotliwość skurczu wzrost obniżenie siła skurczu wzrost obniżenie (jedynie przedsionki) NACZYNIA KRWIONOŚNE wieńcowe rozszerzenie rozszerzenie skóry zwężenie rozszerzenie płuc zwężenie rozszerzenie mózgu nieznaczne zwężenie – mięśni szkieletowych rozszerzenie – trzewne zwężenie – PŁUCA mięśniówka oskrzeli rozkurcz skurcz GRUCZOŁY ŚLINOWE wydzielanie gęstej śliny obfite wydzielanie rzadkiej śliny UKŁAD POKARMOWY perystaltyka osłabienie nasilenie mięśnie zwieracze skurcz rozkurcz WĄTROBA glikogenoliza – 1 PĘCHERZYK ŻÓŁCIOWY rozkurcz skurcz PĘCHERZ MOCZOWY mięsień zwieracz skurcz rozkurcz mięsień wypieracz rozkurcz skurcz MACICA różnie – zależnie od fazy cyklu różnie – zależnie od fazy cyklu OCZY mięsień rozwieracz źrenicy skurcz – mięsień zwieracz źrenicy – skurcz gruczoły łzowe – wydzielanie S U B ST A NC J E W PŁ Y W A J Ą C E N A U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U L NY UKŁAD WSPÓŁCZULNY (SYMPATYCZNY / ADRENERGICZNY) – OKIEM KLINICYSTY Przewodzenie impulsów w układzie współczulnym: • impuls nerwowy w przedzwojowych włóknach współczulnych • uwalnianie acetylocholiny przez przedzwojowe włókna współczulne • pobudzenie receptorów nikotynowych na włóknach zazwojowych • impuls nerwowy we włóknach zazwojowych • uwalnianie noradrenaliny • pobudzanie receptorów adrenergicznych w narządach docelowych Synteza katecholamin: TYROZYNA → hydroksylaza tyrozyny → DOPA → dekarboksylaza dopy → DOPAMINA → β-hydroksylaza dopaminy → NORADRENALINA → N-metylotransferaza → ADRENALINA • w zakończeniach współczulnych synteza adrenaliny jest niemożliwa ze względu na brak w nich N- metylotransferazy (syntetyzowana tylko w rdzeniu nadnerczy) • szybkość syntezy katecholamin jest zależna od aktywności hydroksylazy tyrozyny Unieczynnianie noradrenaliny: • głównym mechanizmem (do 90%) jest wychwyt zwrotny do aksoplazmy, większa część noradrenaliny jest zwrotnie wchłaniana jeszcze przed osiągnięciem receptorów • metylacja pierścienia katecholowego za pomocą COMT (katecholo-O-metylo-transferazy/ metylotransferazy katecholowej) do farmakologicznie nieczynnego metabolitu – normetanefryny • oksydatywna deaminacja przez MAO (monoaminooksydazę) Receptory noradrenergiczne: RECEPTOR BIAŁKO G EFEKT WEWNĄTRZKOMÓRKOWY α1 pobudzające aktywacja fosfolipazy C α2 hamujące spadek stężenia cAMP β1 pobudzające wzrost stężenia cAMP β2 pobudzające wzrost stężenia cAMP Efekty i receptory: • oko: o rozszerzenie źrenicy (skurcz mięśnia rozwieracza źrenicy) – receptory α1 2 o rozkurcz mięśnia rzęskowego – spłaszczenie soczewki i wzrost ciśnienia śródgałkowego • serce – receptory β1; dodatnie działanie: o inotropowe – zwiększenie siły skurczu o chronotropowe – zwiększenie częstości pracy serca o batmotropowe – zwiększenie pobudliwości mięśnia sercowego o dromotropowe – zwiększenie szybkości przewodzenia impulsów • naczynia: o większość naczyń – skurcz – receptory α1 o naczynia mózgu i mięśniach szkieletowych – rozkurcz – receptory β2 • zwiotczenie mięśniówki gładkiej oskrzeli – receptory β2 • przewód pokarmowy: o wydzielanie małych ilości gęstej (śluzowej) śliny – receptory α1 o aktywacja amylazy – receptory β1 o zwiotczenie dróg żółciowych – receptory β2 o spowolnienie pasażu jelitowego i spadek napięcia – receptory α2 i β2 o skurcz zwieraczy – receptory α1 o spadek wydzielania insuliny – receptory α2 • metabolizm: o wzrost glikogenolizy wątrobowej i mięśniowej – receptory β2 o wzrost glukoneogenezy – receptory β2 o wzrost lipolizy w tkance tłuszczowej – receptory β2 • nerki i drogi moczowe: o moczowody – wzrost napięcia i perystaltyki o wzrost sekrecji reniny – receptory β1 Receptory α2 znajdują się o zwiotczenie mięśni ściany pęcherza – receptory także w błonie presynapty- β2 cznej (receptory presynap- o skurcz zwieracza wewnętrznego – receptory α1 • macica: tyczne) gdzie w mechanizmie o w ciężarnej skurcze – receptory α1 ujemnego sprzężenia o w nieciężarnej zwiotczenie – receptory β2 zwrotnego hamują • ejakulacja (nasieniowód) – receptory α1 uwalnianie noradrenaliny. • stymulacja gruczołów potowych – receptory choliner- giczne Klasyfikacja leków działających na układ współczulny: • bezpośrednie sympatykomimetyki/ adrenomimetyki = agoniści receptorów adrenergicznych: o leki pobudzające głównie receptory α-adrenergiczne (np. fenylefryna) o leki pobudzające głównie receptory β-adrenergiczne (np. izoprenalina) o leki pobudzające zarówno receptory α- jak i β-adrenergiczne (np. adrenalina) • pośrednie sympatykomimetyki/ adrenomimetyki – uwalniają noradrenalinę ze zbiorników (np. efedryna) i/lub hamują kompetycyjnie jej wychwyt zwrotny ze szczeliny synaptycznej (np. kokaina) • leki adreno-/ sympatykolityczne = antagoniści receptorów adrenergicznych LEKI PO B U D Z A J Ą C E U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U L NY ( SY M P A TY K O M IM E TY K I ) LEKI POBUDZAJĄCE NIESELEKTYWNIE RECEPTORY α-ADRENERGICZNE ORAZ β- ADRENERGICZNE E P I N E F R Y N A ( A D R E N A L IN A ) : • nazewnictwo: adrenalina jest endogenna, a epinefryna syntetyczna 3 • wpływ na receptory: pobudza wszystkie receptory Skuteczność adrenaliny adrenergiczne (α1, α2, β1, β2) • efekty działania: we wstrząsie o wpływ na układ krwionośny: anafilaktycznym: ▪ wzrost ciśnienia skurczowego: dodatnie • przyspiesza czynność działanie tropowe na serce (receptory β1) oraz skurcz wielu naczyń (receptory α1) mięśnia sercowego ▪ spadek ciśnienia rozkurczowego: zmniejszenie • kurczy naczynia krwionośne całkowitego oporu naczyniowego poprzez i podwyższa ciśnienie rozszerzenie naczyń w łożysku mięśnio- skurczowe wym (receptory β2) ▪ zmniejsza przepływ nerkowy (wzrost • rozszerza oskrzela sekrecji reniny i skurcz tętnic nerkowych) ułatwiając oddychanie o układ pokarmowy: spowolnienie perystaltyki, • hamuje uwalnianie zmniejszenie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego histaminy o układ oddechowy: rozszerzenie oskrzeli, poprawa wchłaniania tlenu o układ nerwowy: adrenalina nie przechodzi przez barierę krew-mózg, wpływ na krążenie mózgowe – znikomy, stany lękowe po podaniu adrenaliny mają charakter czysto odruchowy o metabolizm: zwiększenie stężenia glukozy, triglicerydów, fosfolipidów, cholesterolu frakcji LDL, mleczanów we krwi: ▪ poprzez receptory β1 adrenalina przyspiesza glikogenolizę i uwalnianie kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej ▪ poprzez receptory α2 zmniejsza wydzielanie insuliny o oczy: rozszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych o pęcherz moczowy – zastój moczu: ▪ pobudzenie receptorów β – rozluźnienie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego ▪ pobudzenie receptorów α - skurcz mięśni trójkąta pęcherza i zwieraczy • epinefryna rozkłada się w żołądku, dlatego jest podawana parenteralnie – i.v., i.m., oraz s.c.; w stanach zagrożenia życia, gdy nie można uzyskać dostępu do żyły, dopuszcza się podanie doszpikowe lub dotchawicze (u chorych zaintubowanych) • wskazania : DAWKA DAWKA DROGA WSKAZANIE UWAGI DOROŚLI PEDIATRYCZNA PODANIA • podawanie adrenaliny nie powinno opóźnić masażu i defibrylacji serca • w rytmach niedefibrylacyj- nych lek należy podać tak NAGŁE 1 mg 10 μg/kg m.c. szybko jak to możliwe, ZATRZYMANIE i.v. co 3-5 min co 3-5 min natychmiast po uzyskaniu KRĄŻENIA dostępu • w rytmach do defibrylacji adrenalinę podaje się razem z amiodaronem po 3. defibrylacji • u dorosłych w ciężkich przypadkach można wstrzyk- i.m. 0,3-0,5 mg nąć jednorazowo 1 g WSTRZĄS 10 μg/kg m.c. dostępne am- dawkę można • dopuszczalne jest także ANAFILAK- maks. 0,5 mg pułko-strzy- powtórzyć po podawanie s.c., jednak drogą TYCZNY na dawkę kawki z odmie- 10-15 min i.m. adrenalina wchłania się rzoną dawką znacznie szybciej i jest to droga preferowana BRADYKARDIA • jedynie w razie nieskutecz- 0,05–0,1 µg/kg i.v. – wlew OPORNA NA 2-10 μg/min ności atropiny, która ma mniej mc./min ciągły ATROPINĘ działań niepożądanych 4 DAWKA DAWKA DROGA WSKAZANIE UWAGI DOROŚLI PEDIATRYCZNA PODANIA WSTRZĄS KARDIO- 0,05–0,5 µg/ 0,05–0,1 µg/ i.v. – wlew • adrenalina jest tu lekiem II- GENNY kg mc./min kg mc./min ciągły rzutu 0,3 mg • w tym wskazaniu adrenalina można podać 10 μg/kg m.c. jest lekiem II rzutu, NAPAD ASTMY do 3 dawek w maks. 0,5 mg na s.c. lub i.m. preferowany jest agonista OSKRZELOWEJ odstępach co dawkę receptorów β2 (np. salbutamol) 20 min – mniej działań niepożądanych • adrenalina opóźnia wchła- DODATEK DO nianie leku w miejscu podania ŚRODKÓW • nie stosować do znieczulenia 0,005-0,01 mg 0,005-0,01 mg i.v. ZNIECZULAJĄCYCH dystalnych części ciała (uszy, MIEJSCOWO nos, prącie, dłonie, stopy, palce) • działania niepożądane: o wzrost ciśnienia tętniczego (może skutkować wylewem krwi do mózgu) o zwężenie naczyń obwodowych i hipoperfuzja narządów (w tym serca, zwłaszcza gdy współwystępuje ChNS) o obrzęk płuc (w tym ciężki, mogący zakończyć się zgonem) wynikający ze zwiększonego obciążenia następczego o tachykardia, zaburzenia rytmu serca • przeciwwskazania: o gdy adrenalina jest stosowana dla ratowania życia – brak przeciwwskazań do zastosowania o w pozostałych przypadkach: ▪ miażdżyca naczyń krwionośnych i ChNS ▪ źle wyrównane nadciśnienie tętnicze ▪ niewydolność i świeży zawał serca ▪ blok serca i inne zaburzenia rytmu EPINEFRYNA (EPINEPHRINE) ▪ cukrzyca – roztwór do wstrzykiwań ▪ nadczynność tarczycy Adrenalina WZF ▪ guz chromochłonny stężenie 1 mg/ml ▪ ciężka niewydolność nerek objętość ampułki 1 ml ▪ hiperkalcemia, hipokaliemia ▪ jaskra z zamkniętym kątem dawka leku na ampułkę 1 mg przesączania – rozszerzenie źrenicy może wywołać ostry atak jaskry EPINEFRYNA (EPINEPHRINE) ▪ przerost prostaty – adrenalina – wstrzykiwacz automatyczny EpiPen Jr., EpiPen Senior powoduje zatrzymanie moczu dawki dostępne w sprzedaży 150 μg, 300 μg ▪ ciąża N O R E P I N E F R Y N A ( N O R A D R E N A L IN A ) : • wpływ na receptory: α>β: działa głównie na receptory α, na receptory β działa w mniejszym stopniu • efekty działania: o wywołuje uogólniony skurcz naczyń krwionośnych (wyłączając naczynia wieńcowe) – wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o bradykardia – wzrost ciśnienia krwi prowadzi do stymulacji baroreceptorów i pobudzenia nerwu błędnego – zwalnia się akcja serca (po podaniu leku parasympatykolitycznego, np. atropiny noradrenalina zwiększa częstość pracy serca) o wpływ na receptory β1 nieznaczny – pobudzanie akcji serca znikome 5 o wpływ na receptory β2 nieznaczny – brak rozkurczowego wpływu na przewód pokarmowy i układ oddechowy o wpływ na zwiększenie poziomu cukru we krwi – niewielki • droga podania: o tylko i.v. o nie może być podawana s.c./ i.m. (powoduje martwicę w miejscu podania) ani p.o. (rozkłada się pod wpływem soków trawiennych) • zastosowanie: o groźne stany niedociśnienia tętniczego (zapaść naczyniowa np. we wstrząsie pochodzenia sercowego czy wstrząsie anafilaktycznym) o dodatek do roztworów lidokainy – w celu przedłużenia działania lidokainy i zmniejszenia krwawienia w czasie operacji chirurgicznych (patrz środki stosowane w znieczuleniu) • działania niepożądane: o nadmierne zwiększenie ciśnienia tętniczego o zaburzenia sercowe – arytmie (zwł. bradykardie) i napady dusznicy bolesnej o obwodowe niedokrwienie tkanek (w tym zgorzel NOREPINEFRYNA kończyn) na skutek znacznego zwiększenia oporu (NOREPINEPHRINE) obwodowego Levonor o stany lękowe, drżenia mięśniowe, nasilony ból głowy, dawka początkowa 0,4–0,8 mg/h światłowstręt, wymioty, ból zamostkowy, bladość, dawka maksymalna zależnie od ciśnienia nadmierne wydzielanie potu, uczucie osłabienia dawki dostępne stężenie: 1 mg/ml o po przedawkowaniu: znaczne zwiększenie oporu w sprzedaży ampułki po 1 i 4 ml obwodowego prowadzące do ciężkiego nadciśnienia tętniczego oraz odruchowej bradykardii DOPAMINA: • wpływ na receptory – potrójny mechanizm działania: o pobudza swoiste receptory dopaminergiczne w naczyniach nerkowych, wieńcowych i trzewnych prowadząc do zmniejszenia ich oporu o działanie bezpośrednie: pobudza receptory β1-adrenergiczne o działanie pośrednie: pobudza uwalnianie endogennej noradrenaliny • efekty działania – działanie na układ krążenia zależne od dawki: POBUDZANE WPŁYW NA DAWKA EFEKTY RECEPTORY CIŚNIENIE rozszerzenie naczyń nerkowych, trzewnych, mała receptory wieńcowych, mózgowych i prawdopodobnie (0,5-2 ↓ dopaminergiczne D1 pozostałych naczyń oporowych; stymulacja μg/kg/min) natriurezy, brak wpływu na serce średnia rec. D1 + rec. β1 w sercu + wzrost pojemności minutowej serca, niewielkie (2-10 rec. α (w niewielkim ↑ działanie naczynio-skurczowe μg/kg/min) stopniu) duża skurcz naczyń obwodowych (włączając w to łożysko (>10 receptory α1 ↑↑↑ nerek) μg/kg/min) • droga podania: dopaminę należy podawać do dużych naczyń żylnych lub do żyły centralnej, w ciągłym wlewie za pomocą pompy infuzyjnej, stale kontrolując ciśnienie, tętno i diurezę • wskazania i dawkowanie: o stany wstrząsowe (zwłaszcza pochodzenia sercowego) – DUŻE DAWKI: początkowo 1-5 μg/kg m.c./min, stopniowo zwiększane do maks. 20–50 µg/kg mc./min. (celem wypełnienia łożyska naczyniowego i zwiększenia ciśnienia) o przewlekła niewydolność serca oporna na leczenie – MAŁE DAWKI: początkowo 0,5-2 μg/kg m.c./min, stopniowo zwiększane do wzrostu diurezy (celem zwiększenia diurezy i odciążenia mięśnia sercowego) 6 LEKI POBUDZAJĄCE RECEPTORY α (α-ADRENOMIMETYKI) α-adrenomimetyki nieselektywne: • leki: T E T R Y Z O L I N A , N A F A Z O LI N A , K S Y LO M E T A Z O L I N A • stosowane miejscowo do uzyskania efektu zwężenia naczyń błon śluzowych i zmniejszenia obrzęku śluzówek; w postaci kropli do nosa α2-mimetyki, choć mimetyki, to oraz do oczu • wykorzystywane w przypadku niespecyficznego AUN hamują, tak jak autostrada i alergicznego zapalenia spojówek, zatok oraz nosa A2, choć autostrada, to w i gardła; tetryzolina tylko do oczu korkach stoi… • działają silnie i długotrwale • działania niepożądane: o wysuszają błony śluzowe, po dłuższym stosowaniu mogą spowodować zanikowy nieżyt błony śluzowej nosa – nie należy ich stosować dłużej niż 5 dni o rzadziej efekty związane z ogólnoustrojowym działaniem leku, który może wchłaniać się do krwi (nadciśnienie, zaburzenia oddychania, stany śpiączkowe) Adrenomimetyki α1-selektywne: • leki: F E N Y L E F R Y N A lew jest numerem 1 wśród • wpływ na receptory: zwierząt – animals o głównie pobudza receptory α1 o wg niektórych źródeł wykazuje też działanie na receptory α2 o w dużych dawkach działa także na receptory β FENYLEFRYNA – selektywny • efekty działania: o obkurcza naczynia krwionośne α1-adrenomimetyk o wywołuje odruchową bradykardię (tak jak norepinefryna poprzez aktywację nerwu błędnego w odpowiedzi na wzrost ciśnienia) • wskazania: o stosowana miejscowo do zniesienia przekrwienia i obrzęku spojówek oka oraz błon śluzowych nosa (zwłaszcza w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi i przeciwbólowymi – Gripex Hot, Otrivin Allergy, Theraflu Zatoki) o także w okulistyce w zabiegach diagnostycznych i operacyjnych na oku, jako środek poszerzający źrenicę i zwężający naczynia Adrenomimetyki α2-selektywne: • efekty działania: leki sympatykolityczne – pobudzanie presynaptycznych receptorów α2-adrenergicz- nych w neuronach obwodowych hamuje uwalnianie z nich endogennej noradrenaliny, co doprowadza do spadku aktywności układu współczulnego – mimo, że są to adrenomimetyki, to hamują układ współczulny • leki z tej grupy stosowane są głównie w leczeniu nadciśnienia • działania niepożądane α2-mimetyków: o nadmierna sedacja o depresja (blokowanie neuroprzekaźników w OUN) o bradykardia na skutek spadku stymulacji współczulnej o zahamowanie wydzielania śliny (suchość w ustach) o obrzęki (zaburzenia ortostatyczne, retencja sodu) o osłabienie libido i potencji o objaw rebound – znaczne skoki ciśnienia po nagłym odstawieniu leku (zwłaszcza po klonidy- nie) 7 K LO N ID Y N A : • mechanizm działania – złożony: o mechanizm ośrodkowy: jest lipofilna – szybko przenika do OUN i pobudza tam receptory adrenergiczne α2, co prowadzi do osłabienia pobudzenia współczulnego w ośrodku naczynioruchowym o mechanizm obwodowy: stymulowane są także obwodowe receptory presynaptyczne α2-adrenergiczne, co zmniejsza uwalnianie noradrenaliny o wykazuje także działanie agonistyczne na receptory imidazolinowe w rdzeniu przedłużonym, co również zmniejsza aktywność układu współczulnego o w dużych dawkach może pobudzać receptor α1 i podwyższać ciśnienie tętnicze • efekty działania: o obniża ciśnienie krwi, częstość pracy serca oraz objętość wyrzutową o znosi objawy abstynencji morfinowej i alkoholowej – zespół abstynencyjny przebiega ze wzmożoną aktywnością współczulną, którą klonidyna znosi • wskazania: o nadciśnienie tętnicze o migrenowe bóle głowy o jaskra o sedacja w OIT (wykorzystanie sedacyjnego działania niepożądanego jako zalety) METYLDOPA: • aminokwas łatwo transportowany do OUN • mechanizm działania: nie został w pełni poznany, mechanizmy hipotetyczne: o zmniejsza napięcie układu współczulnego poprzez stymulację ośrodkowych, hamujących receptorów presynaptycznych α2 o działa jako fałszywy neurotransmiter zastępując endogenną dopaminę na zakończeniach nerwów dopaminergicznych o zmniejsza aktywność reninową osocza i obwodowy opór naczyniowy o hamując enzym dopa-dekarboksylazę zmniejsza syntezę noradrenaliny, dopaminy, serotoniny i stężenia noradrenaliny i adrenaliny w tkankach • wskazania: stosowana przede wszystkim do obniżania ciśnienia u kobiet w ciąży • po długotrwałym stosowaniu metyldopy mogą się pojawić dodatkowe działania niepożądane: gorączka polekowa, anemia hemolityczna, uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, parkinsonizm polekowy LEKI POBUDZAJĄCE RECEPTORY β (β-ADRENOMIMETYKI) β-adrenomimetyki nieselektywne: I Z O P R O T E R E N O L (IZ O P R E N A LI N A ): • wpływ na receptory: silny agonista receptorów β1 i β2-adrenergicz- nych, na aktywność receptorów α-adrenergicznych wpływający nieznacznie • efekty działania: o wykazuje dodatnie działanie chrono- i inotropowe oraz rozsze- rza naczynia (receptory β2) – zwiększa pojemność minutową serca, obniża ciśnienie rozkurczowe przy mniejszym spadku lub niewielkim wzroście ciśnienia skurczowego o jej działanie ino- i chronotropowe jest silniejsze niż adrenaliny o krótki czas działania 8 o ograniczone zastosowanie ze względu na właściwości arytmogenne, w Polsce niedostępna • wskazania: blok przedsionkowo-komorowy oraz rzadkoskurcz zatokowy, rzadko wykorzysty- wana w dychawicy oskrzelowej (kiedyś była stosowana w astmie, ale wyparły ją bezpieczniejsze adrenomimetyki β2-selektywne) DOBUTAMINA (DOBUTAMINE) Adrenomimetyki β1-selektywne: Dobuject, Dobutamin Sandoz 2,5–10 µg/kg mc./min, można dawka początkowa stopniowo zwiększać DOBUTAMINA: co10-30 min • wpływ na receptory: dawka maksymalna 40 µg/kg mc./min o głównie pobudza receptory β1 o UWAGA na podobne nazwy – dobutamina w przeciwieństwie do dopaminy NIE pobudza receptorów dopaminergicznych • efekty działania: dobutamina wykazuje działanie inotropowe dodatnie: zwiększa kurczliwość, objętość agoniści β1 – serce, wyrzutową i minutową serca bez wpływu na ciśnienie bo mamy jedno serce tętnicze • wskazania: agoniści β2 – oskrzela, o lek z wyboru w przypadku wstrząsu bo mamy dwa płuca kardiogennego o stosowana również do echokardiograficz- nych prób obciążeniowych, w których dobutaminę podaje się celem wywołania objawów niedokrwienia mięśnia sercowego i potwierdzenia rozpoznania ChNS • podawana i.v. Adrenomimetyki β2-selektywne: • stosowane głównie w leczeniu stanów skurczowych fenomenalne buty na krótkie oskrzeli – przerywają skurcz oskrzeli oraz pobudzają dystanse: FENOTEROL, aktywność ruchową rzęsek, dzięki czemu usprawniają usuwanie śluzu oraz hamują wydzielanie mediatorów SALBUTAMOL działają krótko zapalnych długo formujący się meteor: • podawane najczęściej wziewnie, dzięki czemu unika się FORMOTEROL, SALMETEROL w dużym stopniu ich ogólnoustrojowego działania niepożądanego (drżenia mięśniowe, tachykardia, działają długo komorowe zaburzenia rytmu, wzrost ciśnienia krwi) • więcej szczegółów patrz: astma i POChP • II-rzutowo stosowane i.v. jako tokolityki (dzięki SALBUTAMOL (SALBUTAMOL) pobudzeniu receptorów β2 hamują czynność skurczową – inhalacje Aspulmo, Buventol Easyhaler, Sabumalin, Ventolin, macicy) w porodzie przedwczesnym (obecnie wyparte Ventolin Dysk przez bezpieczniejszych i lepiej tolerowanych antagoni- dawka początkowa 100-400 µg (1-2 wziewy) stów oksytocyny) dawka maksymalna 800 µg/d • β2-mimetyki krótko działające: dawki dostępne 100 µg/dawkę inhalacyjną, o leki: F E N O T E R O L , S A L B U T A M O L w sprzedaży 200 µg/dawkę inhalacyjną o stosowane w doraźnym leczeniu ostrego skurczu oskrzeli SALBUTAMOL (SALBUTAMOL) o rozszerzenie oskrzeli następuje w ciągu kilku – nebulizacje minut po aplikacji i utrzymuje się 3-6 h Ventolin (działają szybko i krótko) dawka początkowa 2,5 mg 4 ×/d • β2-sympatykomimetyki długo działające: dawka maksymalna 5 mg/dawkę o leki: F O R M O T E R O L , S A LM E T E R O L 1 mg/ml (0,1%), dawki dostępne o działają długo, bo są lipofilne 2 mg/ml (0,2%), w sprzedaży w ampułkach po 2,5 ml 9 o wskazane w profilaktyce astmy średniej i ciężkiej oraz w leczeniu POChP: ▪ formoterol zaczyna działać już po 5 minutach, dlatego może być stoso- wany także w stanach ostrych ▪ salmeterol działa dopiero po 20 min, dlatego jest stosowany wyłącznie w profilaktyce LEKI HA M U JĄ C E U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U LN Y ( A D R E N O L IT Y K I ) LEKI BLOKUJĄCE NIESPECYFICZNIE RECEPTORY α I β L A B E T A L O L (niedostępny w Polsce) • wpływ na receptory: o blokowanie receptorów α1-adrenergicznych – zmniejszenie oporu obwodowego naczyń krwionośnych o blokowanie receptorów β1-adrenergicznych – zmniejszenie pojemności wyrzutowej i minuto- wej serca o blokowanie receptorów β2-adrenergicznych – u osób podatnych może wywołać skurcz oskrzeli • efekty działania: wywołuje hipotensję, przy braku odruchowej tachykardii (bo zablokowane są też receptory β1) • wskazania: stany naglące w nadciśnieniu tętniczym α-ADRENOLITYKI α-adrenolityki nieselektywne: FENTOLAMINA • wpływ na receptory: silny kompetycyjny antagonista receptorów α1 i α2 o hamowanie receptorów α1 – rozszerzanie naczyń i zmniejszenie oporu obwodowego o hamowanie presynaptycznych receptorów α2 – efekt kardiostymulacyjny (=sympatykomimetyczny, poprzez zwiększenie uwalniania noradrenaliny z nerwów współczulnych ) • efekty działania: obniża ciśnienie, ale przyspiesza akcję serca (z tego powodu nie jest stosowana w leczeniu nadciśnienia) • wskazania (lek niedostępny w Polsce): o w leczeniu chromochłonnego guza nadnerczy – do opanowania przełomu nadciśnieniowego o w celu odwrócenia znieczulenia miejscowego • działania niepożądane: tachykardia, arytmie, Receptory α1: niedokrwienie mięśnia sercowego • α1A – występują w pęcherzu moczowym, cewce moczowej Adrenolityki α1-selektywne: i w gruczole krokowym DOKSAZOSYNA: • α1B – występują • selektywny antagonista receptorów α1 ze szczególnym w naczyniach krwionośnych powinowactwem do podtypu α1B w naczyniach 10 • rozkurcza mięśnie gładkie zarówno tętnic, jak i żył (także mięśnie gładkie prostaty i wypieracz moczu), doprowadzając do spadku ciśnienia skurczowego i rozkurczowego przy względnym braku tachykardii • długi okres półtrwania wynoszący około 22 h – może być podawana w pojedyn- czej dawce dziennej • dobrze koryguje profil lipidowy • stosowana w leczeniu nadciśnienia z towarzyszącym łagodnym przerostem prostaty ALFUZOSYNA : • selektywny antagonista receptorów α1, charakteryzujący się szczególnie wysokim powinowactwem do receptorów α1A występujących w gruczole krokowym • rozkurcza mięśniówkę pęcherza moczowego i zmniejsza opór utrudniający odpływ moczu • jej działanie hipotensyjne jest niewielkie • wskazana w leczeniu łagodnych przerostów gruczołu krokowego • działania niepożądane: może zwiększać ryzyko wydłużenia QT URAPIDYL: • wpływ na receptory: o podstawowe działanie leku – antagonista receptorów α1 o dodatkowe działanie – pobudzanie receptorów 5-HT1A (receptory serotoninowe) • efekty działania: powoduje szybkie zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego bez widocznej odruchowej tachykardii • podawany i.v. w stanach nagłych • wskazania: przełom nadciśnieniowy, ciężkie i bardzo ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz nadciśnienie oporne na leczenie innymi lekami butla z propanem robi „BUM” β-ADRENOLITYKI i niszczy wszystko β-adrenolityki nieselektywne: nieselektywnie PROPRANOLOL: • wpływ na receptory: nieselektywny antagonista β- adrenergiczny PROPRANOLOL – • efekty działania: nieselektywny β-adrenolityk o obniża ciśnienie krwi poprzez: ▪ działanie chrono- i inotropowe ujemne, co zmniejsza pojemność minutową serca ▪ zmniejszanie wydzielania reniny ▪ zmniejszanie stymulacji adrenergicznej z ośrodków naczynioruchowych w mózgu o wykazuje nieswoiste działanie błonowe – stabilizuje błony komórkowe, co nasila jego depresyjny wpływ na serce o zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen i w ten sposób zmniejsza ilość epizodów bólowych w dławicy piersiowej • wykazuje małą, zależną od dawki biodostępność (ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy i efekt pierwszego przejścia) • wskazania: o wykorzystywany w tachyarytmiach nadkomorowych i komorowych – zwalnia rytm komór dzięki hamowaniu węzła przedsionkowo-komorowego 11 o skuteczny w leczeniu samoistnych drżeń (choroba Parkinsona), zaburzeń lękowych oraz w profilaktyce migreny (mechanizm nie do końca poznany, prawdopodobnie dzięki blokowaniu receptorów β2) o stosowany w przełomie tarczycowym – hamuje obwodową konwersję T4 do T3 o propranolol znajduje też zastosowanie w lękach sytuacyjnych (odnotowana skuteczność w łagodzeniu lęku scenicznego i stresu egzaminacyjnego) – jako lek silnie lipofilny łatwo przenika do OUN oraz dodatkowo osłabia lub znosi obwodowe objawy pobudzenia adrenergicz- nego, które towarzyszą tym stanom o leczenie proliferujących naczyniaków niemowlęcych – podawany niemowlętom w wieku 5 tc. – 5 mż; blokada receptorów β-adrenergicznych powoduje skurcz naczyń i zmniejszenie przepływu krwi przez naczyniak, dodatkowo propranolol wykazuje działanie przeciwangiogenne oraz indukuje apoptozę w komórkach śródbłonka kapilar TYMOLOL: • stosowany w postaci kropli do oczu • efekty działania: o blokuje receptory β zlokalizowane w różnych częściach gałki ocznej prowadząc do zmniej- „Tymek wpadł mi w szeroko szenia wytwarzania płynu śródgałkowego otwarte oko”: i zwiększenia odpływu naczyniówkowo- twardówkowego → zmniejsza ciśnienie TYMOLOL w kroplach do śródgałkowe oczu na jaskrę z otwartym o nie wpływa na szerokość źrenic ani na ako- kątem przesączania modację • wskazania: jaskra z otwartym kątem przesą- czania Adrenolityki β1-selektywne = β-blokery A T E N O L O L , M E T O P R O L O L , B IS O P R O LO L • wpływ na receptory: o β1>β2: wykazują większe powinowactwo do receptorów β1, ale w dużych stężeniach mogą oddziaływać również na receptory β2 (stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie – możliwość indukowania skurczu oskrzeli przez te leki) o w mniejszym stopniu niż związki nieselektywne wpływają na uwalnianie insuliny i metabolizm węglowodanów • efekty działania: o działa chrono- i inotropowo-ujemnie o osłabia działanie amin katecholowych uwalnianych podczas wysiłku fizycznego lub stresu o obniża ciśnienie tętnicze • wskazania do stosowania β-blokerów: o choroba wieńcowa serca o czynnościowe zaburzenia serca i układu krążenia o niewydolność serca o zaburzenia rytmu serca o nadciśnienie o guz chromochłonny (ale w tym wskazaniu można je stosować tylko w terapii skojarzonej z α-blokerami, w przeciwnym wypadku mogłoby dojść do względnego zwiększenia stężenia adrenaliny dla wazokonstrykcyjnych receptorów α- adrenergicznych, związanego z blokadą części β układu współczulnego i jeszcze większego wzrostu ciśnienia krwi) o jaskra 12 o β-blokery zmniejszają objawy wegetatywne WINIAN METOPROLOLU wyzwolone lękiem (np. stres przed operacją czy (METOPROLOL TARTRATE) egzaminem z farmy) Metocard, Metoprolol VP • przeciwwskazania: 100-150 mg 1x/d rano lub dawka początkowa w 2 daw. podz. o choroby przebiegające ze skurczem oskrzeli 200-400 mg 1x/d lub o bradykardia dawka maksymalna w daw. podz. o blok przedsionkowo-komorowy II i III dawki dostępne stopnia 50 mg, 100 mg w sprzedaży o dławica naczynioskurczowa Prinzmetala (β-blokery blokując receptory β2 mogą nasilać BURSZTYNIAN METOPROLOLU skurcz naczyń, korzystniejsze w tym wskazaniu (METOPROLOL SUCCINATE) są blokery kanałów wapniowych – patrz Betaloc ZOK, Beto ZK, Bloxazoc, Iviprolol, Metocard ZK, Metogen SC, Metoprolol Biofarm ZK, Symlok SR rozdział o ChNS) o wstrząs kardiogenny dawka początkowa 47,5 mg 1x/d o nasilona hipotonia o przeciwwskazania względne: astma, stany dawka maksymalna 190 mg/d skurczowe naczyń obwodowych, cukrzyca 23,75 mg, 47,5 mg, insulinozależna, łuszczyca dawki dostępne w sprzedaży 95 mg, 142,5 mg, 190 mg Adrenolityki β1-selektywne o dodatkowym działaniu wazodylatacyjnym: BISOPROLOL (BISOPROLOL) • mechanizm indukcji wazodylatacji: Bibloc, Bicardef, Bicardiol, Bilokord, Bisocard, BisoHEXAL, Bisoprolol Actavis, Bisoprolol Aurobindo, Bisoprolol Genoptim, Bisoprolol Vitabalans, Bisoprolol VP, o KARWEDILOL – równoczesne Bisopromerck, Bisoratio, Concor, Concor Cor, Corectin, blokowanie receptorów α1 Coronal, Sobycor dawka początkowa 5 mg 1x/d o NEBIWOLOL – stymulacja śródbłonkowego wytwarzania tlenku azotu dawka maksymalna 20 mg/d (jeden z najbardziej selektywnych β1-blokerów, bezpieczny dla astmatyków) 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 dawki dostępne mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 • β-blokery o właściwościach wazodylatacyjnych są w sprzedaży mg szczególnie skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego ACEBUTOLOL: • wykazuje ISA = wewnętrzną aktywność β-adrenergiczną (ang. intrinsic sympathomimetic activity) o wciąż jest β-blokerem, ale ma częściową aktywność β-agonistyczną (działanie dualistyczne z przeważającą komponentą antagonistyczną) o siła wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%, acebutolol jest oceniany na 17%) • leki wykazujące ISA są mniej skuteczne niż „czyste” β-blokery, ale mają większy margines bezpieczeństwa: mniejsze ryzyko indukcji bradykardii i zaburzeń lipidowych (przewlekłe stosowanie β-blokerów zwiększa poziom LDL i zmniejsza poziom HDL w osoczu) EFEKT REBOUND (Z ODBICIA) – w wyniku długotrwałej terapii β-blokerami zwiększa się ilość receptorów β oraz uwalnianie noradrenaliny, co w przypadku nagłego odstawienia tych leków może prowadzić do znacznego wzrostu ciśnienia krwi i niebezpieczeństwa wystąpienia napadu dusznicy bolesnej lub nawet zawału serca, dlatego kończenie terapii tymi lekami powinno polegać na powolnym (7-14 dni) zmniejszaniu dawki. 13 ZATRUCIE β-BLOKERAMI – podawanie β-mimetyków nie jest skuteczne, bo receptory, na które β-mimetyki miałyby zadziałać są już pozajmowane przez β-blokery; należy podać 10 mg glukagonu, który spowoduje wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia cAMP i tą drogą przełamie blokadę β-adrenergiczną; do tego 0,5-1 mg atropiny na bradykardię wywołaną przez β-blokery (atropina: patrz dalej). RECEPTORY α β ADRENERGICZNE α1 α2 β1 β2 a d r e n a li n a , d op a m i n a , n or a d r e n a li n a ksylometazolina, nafazolina, tetryzolina izoprenalina MIMETYKI fenoterol, formoterol, fenylefryna klonidyna, metyldopa dobutamina salbutamol, salmeterol, la b e t a l o l fentolamina propranolol, tymolol ANTAGONIŚCI alfuzosyna, acebutolol, atenolol, doksazosyna, – bisoprolol, karwedilol, – urapidyl metoprolol, nebiwolol S U B ST A NC J E W PŁ Y W A J Ą C E N A U K ŁA D PR Z Y W S PÓ ŁC Z U L N Y UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY (PARASYMPATYCZNY / CHOLINERGICZNY) – OKIEM KLINICYSTY Przewodzenie impulsów w układzie przywspółczulnym: • impuls nerwowy w przedzwojowych włóknach przywspółczulnych • uwalnianie acetylocholiny przez przedzwojowe włókna przywspółczulne w zwojach • pobudzenie receptorów nikotynowych na włóknach zazwojowych • impuls nerwowy we włóknach zazwojowych • uwalnianie acetylocholiny w obrębie przywspółczulnych zakończeń nerwowych • pobudzanie receptorów muskarynowych Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego: • oczy: o skurcz mięśnia zwieracza źrenicy – zwężenie źrenic o skurcz mięśnia rzęskowego – uwypuklenie soczewki o obniżenie ciśnienia śródgałkowego o stymulacja aktywności gruczołów łzowych • serce – ujemne działanie tropowe na węzeł zatokowy i mięśniówkę przedsionków • naczynia – rozszerzenie naczyń narządów płciowych, brak wpływu na pozostałe naczynia • oskrzela – skurcz mięśniówki i zwiększenie wydzielania gruczołów • przewód pokarmowy: o stymulacja wydzielania dużych ilości surowiczej śliny o stymulacja gruczołów trawiennych o skurcz dróg żółciowych o wzrost pasażu i napięcia przewodu pokarmowego o zwiotczenie zwieraczy • drogi moczowe – skurcz ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza wewnętrznego • metabolizm: o stymulacja wątrobowej syntezy glikogenu (brak wpływu na metabolizm glikogenowy mięśni szkieletowych) o brak wpływu na wydzielanie insuliny o brak wpływu na metabolizm lipidowy 14 Receptory cholinergiczne: • receptory nikotynowe: o sterowane ligandem kanały jonowe o występują w neuronach OUN i w zwojach (receptory N N) oraz w płytkach nerwowo- mięśniowych (receptory NM) • receptory muskarynowe: o sprzężone z białkiem G o M1 („neuronalne”) – występują głównie w OUN (procesy pamięci i uczenia się) oraz w zwojach (przekazywanie impulsów) o M2 („sercowe”) – występują głównie w sercu (obniżają częstość jego pracy) i w mięśniach gładkich o M3 („gruczołowe”) – w mięśniach gładkich (skurcz) i gruczołach wydzielniczych (stymulacja sekrecji) o M4 i M5 – w OUN, o nie do końca poznanych funkcjach BIAŁKO EFEKT WEWNĄTRZ- EFEKTY POBUDZENIA RECEPTOR PRZEKAZUJĄCE KOMÓRKOWY RECEPTORA SYGNAŁ pobudzenie OUN, zwiększenie wydzielania wzrost IP3, DAG i Ca M1 białko Gq soku żołądkowego, wzrost perystaltyki w cytozolu przewodu pokarmowego spadek produkcji M2 białko Gi spadek częstości skurczów serca cAMP wzrost wydzielania gruczołów, skurcz mięśni M3 białko Gq wzrost IP3 gładkich, rozkurcz naczyń (stymulacja syntezy NO) Unieczynnianie acetylocholiny: • szybki rozkład przez swoistą acetylocholinoesterazę zlokalizowaną w błonach pre- i postsynaptycznej (do nieaktywnej choliny i kwasu octowego) • oprócz związanej z błoną komórkową swoistej acetylocholinoesterazy istnieje jeszcze we krwi i w wątro- bie cholinoesteraza nieswoista, która zapobiega działaniu acetylocholiny w miejscu odległym od miejsca uwalniania PARASYMPATYKOMIMETYKI PARASYMPATYKOMIMETYKI DZIAŁAJĄCE BEZPOŚREDNIO: A C E T Y L O C H O L I N A praktycznie nie znajduje zastosowania w lecznictwie (za szybko jest rozkładana w organizmie) – stosuje się jej estry (różniące się od acetylocholiny mniejszą wrażliwością na acetylocholinoeste- razę, większą wybiórczością, dłuższym czasem działania oraz możliwością podawania p.o.) oraz naturalne alkaloidy (np. pilokarpina) PILOKARPINA : • alkaloid liści krzewu potoślinu (Pilocarpus jaborandi) • wpływ na receptory: wiąże się z receptorami muskarynowymi dając dość długotrwałe działanie para- sympatykomimetyczne (nie działa na receptory nikotynowe) • efekty działania: o obniża ciśnienie śródgałkowe: ▪ stosowana miejscowo (krople do oczu) w leczeniu jaskry otwartego kąta przesączania, gdzie powoduje skurcz włókien podłużnych mięśnia rzęskowego, rozciągnięcie utkania beleczkowego i poprawę współczynnika odpływu cieczy wodnistej 15 ▪ może być również zastosowana w ostrym ataku jaskry zamkniętego kąta przesączania – wywoła skurcz mięśnia zwieracza źrenicy i odblokowanie dostępu do prawidłowego w tym przypadku beleczkowania o zwiększa wydzielanie łez i śliny: pilokarpina może być stosowana ogólnie (p.o.) w zespole Sjögrena oraz do łagodzenia niedoczynności gruczołów ślinowych (np. po naświetleniach) KARBACHOL: • ester choliny (karbamoilocholina) rozkładany wolniej niż cholina • wpływ na receptory: pobudza zarówno receptory M-, jak i N-cholinergiczne • działa silniej i dłużej niż pilokarpina, jego stosowanie wiąże się jednak z większym ryzykiem wystąpienia objawów ogólnych związanych z pobudzeniem układu przywspółczulnego • silny lek rzadko stosowany w stanach doraźnych • wskazania: najczęściej wykorzystywany w zabiegach chirurgicznych (operacje dna oka), podawany wtedy w postaci iniekcji do przedniej komory oka Działania niepożądane parasympatykomimetyków: • zwolnienie akcji serca • spadek ciśnienia krwi • wzmożenie wydzielania moczu, potu, łez, śliny i soku żołądkowego • skurcz oskrzeli • niekontrolowane skurcze mięśni: od drżeń pojedynczych jednostek motorycznych do silnego skurczu całego mięśnia Przeciwwskazania: • astma – pobudzenie układu przywspółczulnego powoduje skurcz oskrzeli • nadczynność tarczycy – u tych chorych mogą spowodować migotanie przedsionków • choroba wieńcowa – mogą wywołać dalsze zmniejszenie przepływu wieńcowego spowodowane spadkiem ciśnienia krwi • choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy – nasilają wydzielanie żołądkowe PARASYMPATYKOMIMETYKI DZIAŁAJĄCE POŚREDNIO: • leki te same w sobie nie mają powinowactwa do receptorów cholinergicznych, ale działają pośrednio poprzez hamowanie acetylocholinoesterazy – hamując enzymatyczny rozkład acetylocholiny zwiększają jej stężenie i przedłużają działanie • inhibitory cholinoesterazy o krótkim czasie działania: E D R O F O N IU M o mechanizm działania: alkohol wiążący się na krótko z aktywnym miejscem acetylocholinoesterazy i blokujący dostęp acetylocholiny do tego miejsca o podawanie parenteralne o czas działania: 5-15 min o nasila wszystkie działania acetylocholiny, zwiększa aktywność przywspółczulną oraz somatyczne przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe o nie przenika do OUN o wskazania: ▪ w miastenii (głównie do diagnostyki, w leczeniu długotrwałym raczej niestosowany ze względu na bardzo krótki czas działania – w tym celu lepiej się sprawdzają dłużej działające neostygmina czy pirydostygmina) 16 RÓŻNICOWANIE ZESPOŁU MIASTENICZNEGO I PRZEŁOMU CHOLI- NERGICZNEGO: - przełom miasteniczny – nasilenie objawów miastenicznych z powodu gwałtownego postępu choroby lub stosowania zbyt małych dawek leków przeciwcholinoesterazowych albo zmniejszenia się wrażliwości na te leki - przełom cholinergiczny – spowodowany jest przedawkowaniem leków parasympatykomimetycznych, poza symptomami osłabienia mięśni występują też objawy cholinergiczne - test z edrofonium – jeśli po dożylnym podaniu leku wystąpi nasilenie objawów choroby, przemawia to za przełomem cholinergicznym, poprawa objawów przemawia za przełomem miastenicznym ▪ edrofonium bardzo rzadko wykorzystuje się też do znoszenia blokady nerwowo- mięśniowej za pomocą niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie (np. pankuronium) ▪ niegdyś stosowany w leczeniu tachyarytmii nadkomorowych, ale wyparty przez nowsze leki o działania niepożądane: nadmierna aktywacja przywspółczulna (np. zlewne poty, nasilony ślinotok, nudności, wymioty, biegunka) • inhibitory cholinoesterazy o długim czasie działania (pochodne kwasu karbaminowego): o NEOSTYGMINA: ▪ mechanizm działania: tworzy wiązania kowalencyjne z acetylocholinoesterazą ▪ czas działania: 0,5-2 h ▪ działa podobnie jak edrofonium, ale bardziej długotrwale ▪ nie przenika do OUN ▪ wskazania: - stosowana w objawowym leczeniu miastenii, zwłaszcza ze względu na fakt, że wykazuje dodatkowe bezpośrednie nikotynowe działanie agonistyczne (mimo dłuższego okresu półtrwania niż edrofonium i tak musi być podawana co 4 h, a jest podawana parenteralnie) - w pooperacyjnej niedrożności jelit (atonia lub porażenie mięśniówki gładkiej w obrębie jamy brzusznej w wyniku manipulacji chirurgicznych) - w atonii pęcherza moczowego - podstawowy lek w anestezjologii, wykorzystywany do znoszenia blokady nerwowo-mięśniowej za pomocą niedepolaryzujących środków zwiotczających mięśnie o PIRYDOSTYGMINA: ▪ działa podobnie jak neostygmina, nieco słabsza, ale ma dłuższy czas działania (3-6 h) ▪ podawana tylko p.o. w miastenii, porażennej niedrożności jelit i atonii pooperacyjnej pęcherza o RYWASTYGMINA: ▪ inhibitor acetylocholinoesterazy silnie działający na enzym w OUN ▪ hamując rozkład acetylocholiny uwalnianej przez neurony zwiększa przekaźnictwo cholinergiczne w mózgu ▪ ma pozytywny wpływ na objawy ubytkowe dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z chorobą Alzheimera i Parkinsona ▪ może być podawana p.o. lub w systemach transdermalnych ▪ działania niepożądane: zawroty głowy, nudności, wymioty, utrata apetytu, biegunka, pobudzenie, splątanie, bóle głowy, lęk, senność itp. 17 o F I Z O S T Y G M I N A – stosowana jako odtrutka w zatruciach atropiną, gdyż w przeciwieństwie do neostygminy przenika do OUN i może znosić także ośrodkowe działanie atropiny; stosowana jest również w zatruciach pestycydami fosfoorganicznymi PARASYMPATYKOLITYKI Wszystkie leki z tej grupy są antagonistami receptorów muskarynowych. ATROPINA: • dobrze wchłaniana p.o. amina trzeciorzędowa, alkaloid pochodzący z wilczej jagody (belladonny, Atropa belladonna) • wpływ na receptory: o wysoce selektywna wobec receptorów muskarynowych (znikome działanie na receptory nikotynowe) o nie wykazuje jednak selektywności wobec podtypów ATROPINA (ATROPINE) receptorów muskarynowych (M1, M2 i M3) Atropinum Sulfuricum WZF • efekty działania: 0,5 mg i.v., można powtarzać o znosi wpływ n. błędnego na serce powodując w RKO co 5 min tachykardię zatrzymanie jednorazowo 3 mg i.v. o hamuje wydzielanie gruczołów wydzielania krążenia bradykardia/ 0,3–0,6 mg co 4–6 h do dawki zewnętrznego, osłabia perystaltykę oraz napięcie zaburzenia rytmu całkowitej 2 mg mięśni gładkich przewodu pokarmowego, dróg dawki dostępne w ampułki po 1 ml o stężeniu 0,5 żółciowych i moczowych sprzedaży i 1 mg/ml o działa przeciwwymiotnie o rozszerza naczynia krwionośne skóry (poprzez stymulację wydzielania endogennej histaminy) o rozszerza źrenice, poraża akomodację i podnosi ciśnienie śródgałkowe o w dużych dawkach działa pobudzająco na OUN, w mniejszych uspokajająco • wskazania: o p.o. przeciwko kolkom przewodu pokarmowego oraz dróg żółciowych i moczowych (rzadko) o i.v.: ▪ w bradykardii i blokach przedsionkowo-komorowych – w dawce 0,5 mg co 3-5 minut do maks 3 mg, jest odtrutką na przedawkowanie wielu leków indukujących bradykardię, m.in. β-blokerów, jeśli jest nieskuteczna – należy rozpocząć stymulację elektryczną serca ▪ w zatruciach związkami fosfoorganicznymi, lekami cholinomimetycznymi i grzybami zawierającymi muskarynę – w dawce 1-2 mg co 5-60 minut do opanowania objawów zatrucia ▪ wskazania historyczne: - obecnie bardzo rzadko w premedykacji przed znieczuleniem ogólnym (przy znieczuleniu anestetykami wziewnymi drażniącymi drogi oddechowe i zwiększającymi w nich sekrecję – atropina jako parasympatykolityk zmniejszy sekrecję śluzu oraz zahamuje wpływ n. błędnego na serce i oskrzela) - rozszerzanie źrenic przed wziernikowaniem w okulistyce • działania niepożądane: o reakcje uczuleniowe o tachykardia o suchość w ustach – nawet przy najmniejszych dawkach, gruczoły wydzielania zewnętrznego są najbardziej wrażliwe na atropinę o zaleganie treści pokarmowej w żołądku i jelitach o depresja ośrodka oddechowego 18 o skurcz zwieracza pęcherza moczowego i utrudnienie oddawania moczu o długotrwałe porażenie akomodacji o wzrost ciśnienia wewnątrzgałkowego (uwaga na jaskrę) S K O P O L A M I N A (B U T Y L O B R O M E K H IO S C Y N Y ) • alkaloid pochodzący z lulka czarnego (Hyoscyamus niger), podobnie jak atropina jest aminą trzeciorzędową, dobrze wchłanianą p.o. • w przeciwieństwie do atropiny już w dawkach leczniczych wywołuje depresję OUN, co powoduje uspokojenie, senność i niepamięć (swego czasu przez CIA wykorzystywana jako „serum prawdy”) • podawana w postaci butylobromku – taki związek działa na receptory muskarynowe silniej niż zwykła hioscyna a jednocześnie jest pozbawiony depresyjnego wpływu na OUN (butylobromek nie przenika przez barierę krew-mózg) • może być podawana w kroplach do oczu lub pod postacią przezskórnych systemów terapeutycznych • wskazania: o preparat przeciwwymiotny w leczeniu kinetoz (choroba lokomocyjna, morska itp.) o stany skurczowe narządów trzewnych, kolki nerkowe i żółciowe o bóle menstruacyjne o miejscowo do porażenia akomodacji i rozszerzenia źrenicy do badań okulistycznych (rzadko – patrz: tropikamid) o w premedykacji – bardzo rzadko • działania niepożądane: tachykardia, zamazane widzenie, suchość ust, splątanie TROPIKAMID: • działa jak atropina, ale szybciej (po 15-20 min) i krócej (1-2 h) • stosowany głównie miejscowo – w okulistyce • efekty działania: o działanie mydriatyczne – rozszerzenie źrenicy o działanie cykloplegiczne – porażenie akomodacji • stosowany rutynowo do diagnostycznego rozszerzania źrenicy (np. przed badaniem dna oka) oraz porażenia akomodacji przy badaniu refrakcji (skiaskopia) oraz w stanach przed- i pooperacyjnych wymagających krótkotrwałego rozszerzenia źrenicy • działania niepożądane: może doprowadzić zamknięcia zamykającego się kąta przesączania i wzrostu ciśnienia wewnątrzgałkowego oraz wywołać ostry atak jaskry I P R A T R O P I U M , T I O T R O P IU M : • efekty działania: redukują lub zapobiegają skurczowi oskrzeli, ale w prze- ciwieństwie do pozostałych parasympatykolityków nie zagęszczają wydzieliny oskrzeli i nie utrudniają jej wydalania • wskazania: o podawane w aerosolu lub w nebulizacji jako bronchodylatatory: stosowane w leczeniu podtrzymującym w POChP, zmniejszają częstość występowania zaostrzeń i stanowią użyteczne wspomożenie przywrócenia płucnej tolerancji na wysiłek fizyczny o ipratropium ma krótszy czas działania (podawane 4x dziennie, tiotropium 1x dziennie), dlatego jest wskazany także w leczeniu podtrzymującym astmy oskrzelowej, tiotropium jest w tym wskazaniu lekiem kolejnego rzutu • więcej informacji o tych lekach patrz rozdział: „Leki działające na układ oddechowy (astma i POChP)” 19 OKSYBUTYNINA : • wpływ na receptory: o słaby antagonista receptorów muskarynowych o blokuje kanały wapniowe o działanie przeciwhistaminowe i miejscowo znieczula- „OK-SIK-BUTYNINA jące • efekty działania: zmniejsza napięcie i liczbę skurczów mięśni gładkich pęcherza moczowego, zwiększając jego pojemność i jednocześnie zmniejszając częstość niekontrolowa- nego oddawania moczu i problemów z moczem ni ma” • wskazania: nadreaktywność pęcherza moczowego (naglące parcie, nietrzymanie moczu spowodowane parciem), neurogenne choroby pęcherza moczowego PROPANTELINA : • była pierwszym lekiem na nadreaktywność pęcherza, natomiast ze względu na brak badań potwierdzających skuteczność została wyparta przez nowsze leki • stosowana w nadmiernej potliwości • niedostępna w Polsce  Leki blokujące receptory nikotynowe opisano w rozdziale o środkach stosowanych w znieczuleniu. 20