TUMORE DELLA MAMMELLA EPIDEMIOLOGIA INCIDENZA E MORTALITÀ - 2° tumore a livello mondiale - 1° nel sesso femminile (30%), seguito da polmone e colon - L’incidenza è più alta nei paesi benestanti e industrializzati o Si è avuta una riduzione dell’incidenza nei paesi industrializzati in seguito alla riduzione della prescrizione di terapie ormonali sostitutive o Al co ntrario è in crescita nei paesi in via di sviluppo - Rappresenta la 1° causa di morte p e r patologia neoplastica nelle regioni meno sviluppate e la 2° nelle regioni più sviluppate o Si sta registrando una riduzione della mortalità soprattutto nei paesi sviluppa ti, dovuta ai programmi di screening e alle nuove apparecchiature diagnostico - terapeutiche FATTORI DI RISCHIO - Età o L’incidenza cresce esponenzialmente con l’avanzare dell’età fino ai 50 - 55 anni o Poi rallenta o Prosegue con un incremento meno pronunciato dopo i 60 anni - Sesso femminile - Storia familiare à la presenza di un familiare di 1° grado con storia di carcinoma della mammella aumenta il rischio di circa il doppio (soprattutto in caso di familiare giovane o con diagnosi di carcinoma bilaterale) - Storia personale di patologie mammarie à donne con pregressa diagnosi di carcinoma mammario hanno un rischio di malattia mammaria controlaterale incrementato di 2 - 6 volte - Densità mammaria > 45% o Densità = rapporto tra la componente stromale e ghiandolare e quella adiposa - Fattori ormonali e riproduttivi à aumentata esposizione agli estrogeni o Endogeni à menarca precoce, menopausa tardiva, nulliparità, prima gravidanza i n età tardiva o Esogeni à terapia estroprogestinica - Abitudine tabagica di lunga durata - Esposizione a radiazioni ionizzanti (soprattutto precoce) - Alcol - Sedentarietà - Ereditarietà à il 5 - 10% dei casi di tumore della mammella sono imputabili a forme ereditarie o Mutazioni germinali dei geni BRCA1 e BRCA2 à sono ereditate con meccanismo autosomico dominante a penetranza variabile § BRCA1 à prevalentemente associato a tumori di alto grado istologico tripli negativi § BRCA2 à tumori con pattern fenotipico più simile a qu ello dei tumori sporadici o Sindrome di Li - Fraumeni (mutazione di p53) e sindrome di Cowden (PTEN) à sindromi ereditarie con elevato rischio di insorgenza di tumori mammari 223 ALTA PROBABILITÀ DI RECIDIVA N el tumore della mammella, a differenza di altri tumori, è difficile poter parlare di guarigione radicale dopo un primo episodio di tumore della mammella e quindi di sopravvivenza a distanza libera da malattia perché, anche se col passare degli anni la probabilità di recidiva diminuisce, sono comunque possibil i recidive a distanza (anche di molti anni!) Questa alta probabilità di recidive dipende dal fatto che possono persistere diverse cellule cosiddette dormienti che non proliferano e sopravvivono per diversi anni e poi all’improvviso, per meccanismi non chia ri, si trasformano, cominciano a proliferare in maniera incontrollata e vengono meno i meccanismi immunologici dell’ospite che avevano consentito per diverso tempo che la patologia non riprendesse. PREVENZIONE SCREENING MAMMOGRAFICO In Italia è previsto lo screening mammografico ogni 2 anni per le donne tra i 50 e i 69 anni In genere viene fatta prima dei 35 anni solo in caso di familiarità. È consigliata anche dopo i 70 anni , in quanto, attualmente, risulta un’età giovane. à l’American Cancer Society afferma che la mammografia è necessaria e va eseguita annualmente in donne in buono stato di salute, di età superiore ai 50 anni, che abbiano un’aspettativa di vita superiore ai 10 anni. Grazie ai programmi di screening, oggi la maggior parte dei tumori della mammella che vediamo sono di piccole dimensioni. Questi tumori sono per ò piccoli solo da un punto di vista clinico: poiché il carcinoma della mammella ha una fase preclinica molto lunga in cui avviene un numero enorme di div isione cellulari, acquisisce una capacit à metastatica quando il tumore è apparentemente in fase molto precoce, e quindi tumori piccoli da un punto di vista clinico possono comunque essere molto avanzati da un punto di vista biologico e potrebbero aver gi à dato micrometastasi. Le micrometastasi non possono essere viste alla TC post - resezione, ma conoscendo le caratteristiche di aggressività di questo tumore, potrò prevederle e procedere comunque, nelle donne a rischio sulla base di determinati fattori prog nostici, ad un trattamento adiuvante post - operatorio che possa assicurare una maggiore radicalità dell’intervento [vedi in seguito] Quando invece il tumore non viene rilevato in corso di screening ma per diagnosi clinica, le dimensioni sono in genere di ad dirittura 1 cm e/o con linfonodi ingranditi in ascella e la prognosi sarà di gran lunga peggiore. Il tumore della mammella è il tumore ideale per lo screening, per diversi motivi: - Elevata incidenza - Offre un vantaggio importante: ridurre la probabilità di micrometastasi - Aumenta la probabilità di successo terapeutico - È economica e relativamente non invasiva 224 RISULTATI DELLO SCREENING MAMMOGRAFICO - Nell’età 50 - 55 anni (periodo perimenopausale) la riduzione della mortalità è nettissima, intorno al 30% - Negli ult i mi 30 anni sono stati evitati 48.000 decessi con 1.650 vite/anno salvate CHEMIOPREVENZIONE DONNE A RISCHIO Il razionale della chemioprevenzione per il carcinoma della mammella risiede nella nota associazione tra esposizione agli estrogeni e rischio di tum ore mammario I farmaci per la chemioprevenzione sono: - SERMs à es. Tamoxifene (modulatori selettivi del recettore per l’estrogeno ) - Inibitori dell’aromatasi Nonostante vari studi ne abbiano dimostrato l’efficacia, ci sono ancora varie problematiche in merit o al loro utilizzo. ITER DIAGNOSTICO L’iter diagnostico nel tumore della mammella può svolgersi in 2 diversi gruppi di pz: - Pz reclutate con screening - Pz con nodulo sospetto FASI DELL’ITER DIAGNOSTICO Importanti per definire l’estensione della malattia RACCOLTA DEI DATI ANAMNESTICI È fondamentale. - Familiarità à si parla di importante familiarità se si hanno più di 3 casi in famiglia - Tumori dell’ovaio à alto rischio di essere portatrici di una mutazione BRCA1 ESAME OBIETTIVO Per l’esame obiettivo bisogna sempre suddividere idealmente la mammella in 4 quadranti (supero - esterno e supero - interno, infero - esterno e infero - interno) partendo da 2 linee perpendicolari che si incrociano a livello del capezzolo ISPEZIONE - Procedura : pz seduta davanti al medi co - Valutare : o Eventuali asimmetrie nella forma o nel movimento o Eventuali anomalie di cute e capezzolo à retrazioni cutanee, retrazioni del complesso areola - capezzolo, alterazioni cutanee (aspetto a buccia d’arancia), edema o eritema della cute à sono tutti segni eclatanti che indicano una neoplasia già in fase avanzata 225 PALPAZIONE - Procedura : pz supina con le braccia dietro il capo, la mammella deve poggiare sulla gabbia toracica, con la mano a piatto palpare con i polpastrelli con movimento rotatorio tutti i quadranti e poi la regione retroareolare e il prolungamento ascellare - Valutare : o Eventuale nodulo sospetto à non dolente, duro, a margini irregolari, di dimensioni variabili o Linfonodi sia ascellari che sopraclaveari o Eventuale secrezione o sanguinamento del capezzolo tramite leggera pressione Un buon esame clinico può essere di aiuto, oltre che per la valutazione dell’estensione locale e dello stato linfonodale, anche per una stadiazione pre - operatoria grazie alla valutazione di eventuali sintomi legati a met astasi a distanza (es. sintomi cerebrali, versamento pleurico, epatosplenomegalia, lesioni palpabili cutanee). MAMMOGRAFIA - Eseguita per screening à singola proiezione - Eseguita per valutazione nodulo sospetto à in 3 proiezioni Ricordare che la mammografia è utile soprattutto nella mammella adiposa senile perché il nodulo (radiopaco) spicca sul grasso (radiotrasparente); l’involuzione adiposa inizia dai 30 anni e raggiunge il massimo ai 50 anni. à la sensibilità è inversamente proporzionale alla densità del seno: - Nelle mammelle adipose è dell’80 - 90% - Nelle mammelle che contengono più tessuto fibroghiandolare (che può avere la stessa densità del tumore) la sensibilità può variare fra il 30 e l’84% La mammografia permette di vedere: - Noduli - Microcalcificazioni à visibili solo con la mammografia, se sono disposte in un certo modo possono dare indice di neoplasia anche in fasi molto precoci o Devono essere almeno 15 - 20, dense e irregolari o Sono in genere molto piccole (spruzzatina d i puntini bianchi) - Distorsioni - Profilo della cute - Tessuto adiposo sottocutaneo - Tessuto ghiandolare - Eventuali asimmetrie La lesione si presenta nella maggior parte dei casi come: - Nodulo radiopaco a contorni sfrangiati o spiculati - Singolo o multiplo - Con o se nza microcalcificazioni 226 ECOGRAFIA - Per lo studio della mammella nelle giovani donne à < 30 aa , in cui prevale la componente ghiandolare radiopaca, perciò risulta di difficile interpretazione l’esame mammografico - Specificità più alta per le lesioni benigne - Dà informazioni sulla natura liquida/solida del nodulo - Caratterizza una lesione individuata alla mammografia - Guida per prelievi citologici o istologici à in entrambe le tecniche, mammografia ed ecografia, le immagini verranno divise, secondo la classificazione BIRADs , in 2 categorie: - Basso rischio - Alto rischio à necessitano di approfondimento, fondamentalmente con la core - biopsy RM CON MDC È una metodica d i 2° livello Rispetto alla mammografia ha una sensibilità maggiore ma una specificità minore Le indicazioni sono limitate: - Sorveglianza di donne ad alto rischio o con mutazioni BRCA1 o BRCA2 - Lesioni sospette multifocali o bifocali (è risultata molto utile in quanto in molti casi di neoplasie lobulari, che sembravano essere monolaterali, ha reso invece evidente la bilateralità e la multifocalità) - Casi di difficile interpretazione con gli esami di 1° livello - Valutazione di metastasi mammarie di altri tumori primitivi - Valutazione infiltrazione del muscolo pettorale CORE - BIOPSY Presenta vari vantaggi rispetto all’esame citologico (agoaspirato): - Ddf tra carcinoma in situ e infiltrante - Valutazione dell’ istotipo , grading e parametri immuno istochimici L’agoaspirato invece consente solo un esame citologico, e quindi impedisce una valutazione istologica e immunoistochimica, per questo viene utilizzato solo per sospette metastasi linfonodali locoregionali. La core - biopsy viene eseguita sotto gu ida ecografica e, se la lesione è troppo piccola o difficilmente evidenziabile all’eco (es. cluster di microcalcificazioni in assenza di nodularità), sotto guida mammografica (mammotome in stereotassi), che consente una elevata precisione di localizzazione e prelievo. STADIAZIONE - TC - PET - TC - Scintigrafia - TC total body Lo staging viene fatto in maniera molto meno repentina rispetto alle altre neoplasie, in quanto molti sottotipi hanno un decorso molto lento, che rende superflua l’eccessiva esposizione alle radiazioni à si decide a seconda del grado di aggressività della neoplasia 227 PROGNOSI Fattori prognostici: ETÀ - > 50 aa à fattore prognostico positivo o Con l’aumentare dell’età decresce il grading e aumenta la probabilità di positività ai recettori ormonali (fattore positivo, vedi dopo) - < 35 aa à fattore prognostico negativo à neoplasia più aggressiva TNM - Favorevole à N0, T fino a T1, M0 - Sfavorevole à N ≥ 1 , T > 1 , M1 GRADING Si calcola sulla base di: - Differenziazione e quindi delle atipie nucleari à i tumori anaplastici hanno sopravvivenza molto minore - Indice di proliferazione Ki67 o Lo si calcola andando a marcare le cellule che si stanno dividendo à si usano anticorpi monoclonali che legano proteine associate al ciclo cellulare, come Ki67 § Le cellule che risulteranno positive saranno quelle che si stanno dividendo, e quindi in G2M § Nessuna cellula in G0 e pochissime in G1 saranno positive o Questo indice correla con: § I sottotipi molecolari • Un tumore con i recettori ormonali positivi generalmente si divide poco • Un tumore che ha perso i recettori , quind i funziona a prescindere dal controllo del recettore, ha un indice mitotico molto alto (es. i 3 - ) § La risposta alla terapia à tumori con Ki67 alto sembrano essere più chemiosensibili e meno ormonosensibili TIPO ISTOLOGICO Alcuni tipi istologici sono più aggressivi di altri (es. il carcinoma metaplastico). Per quanto riguarda la caratterizzazione istologica , la distinzione principale include 2 macrocategorie: - Duttale ( 75% ) o Classica forma nodulare o Infiltrante o Contorni irregolari - Lobulare ( 10% ) o Origina dalla parte più periferica della ghiandola mammaria o È spesso multifocale o addirittura bilaterale 228 Frequenze dei vari tipi istologici: - Duttale 75% - Lobulare 10% - Tubulare 1 - 4% - Mucinoso - Midollare - Papillare - Micropapillare ESPRESSIONE DEI RECETTORI PE R ESTROGENI E PROGESTERONE Nel te ssuto mammario c’ è un’abbondante presenza di tessuto adiposo che contiene colesterolo, precursore degli estrogeni. Oltr e al tessuto mammario, anche le cellule tumorali sono in grado di produrre estrogeni. Questa grande qu antità di ormoni andrà poi a stimolare la crescita tumorale , quindi noi dobbiamo cercare di ridurla il più possibile riducendo la quantità di ormoni. In una cellula normale l’androstenedione viene trasformato in testosterone, il quale, a opera dell’aromat asi, diventa estradiolo (il blocco dell’aromatasi, infatti, comporta una riduzione dell’estradiolo). L’estradiolo poi agisce sui recettori estrogenici, sia a che b , i quali hanno un effetto opposto: nella cellula mammaria, perciò, c’ è un equilibrio tra un o stimolo di crescita e uno di inibizione. La cellula mammaria normale, perciò, non prolifera in modo incontrollato. Nella cellula tumorale il recettore b viene meno alla sua funzione; pertanto, rimane solo il recettore a , che è quello deputato alla stim olazione della crescita cellulare. Perciò l’effetto mitotico degli estrogeni si esprime al massimo. - Positività à fattore prognostico favorevole o L’ 80% dei tumori della mammella è positiva ai recettori ormonali - Negatività à fattore prognostico sfavorevole I recettori per gli estrogeni ( ER a /ER b ) differenziano completamente 2 tipi di malattia: - Ormonosensibile (fattore prognostico positivo ) o In caso di positività si può fare l’ On cotype, un test genico su 21 geni, per stabilire la probabilità di recidiva e valutare la chemiosensibilità del tumore [vedi dopo] - Ormonoresistente (fattore prognostico negativo ) Il recettore progestinico ( PgR ) è molto importante perché si correla a un recettore estrogeno funzionante : in alcune pz potremmo avere il recettore per gli estrogeni espresso ma non funzionante, e quindi potrebbe essere un tumore ER - à se il recettore dell’estrogeno è espresso e funzionante allora sarà espresso anche il recettore per il progesterone IPERESPRESSIONE DI HER2 L’espressione di HER2 è un fattore prognostico negativo perché aumenta il potenziale metastatico della cellula del 200% , con un pattern metastatico molto aggressivo , viscerale e cerebrale. Allo stesso tempo però correla con una maggiore risposta alla chemioterapia (invece risponde poco all’ormonoterapia). 229 Oggi la sopravvivenza nella malattia metastatica è di 60 mesi grazie ai trattamenti target à la presenza dell’HER2 è predittiva della risposta all’Herceptin (Trastuzumab) , un anticorpo monoclonale che va ad inibire il recettore. La positività ad HER2 diventa nota solo dopo biopsia e stadiazione tumorale. Per verificare se HER2 è iperespresso sulla membrana cellulare si fanno studi di immunoistochimica e, in base ai diversi livelli di colorazione che ne risultano, saranno distinti gli stadi 0 e 1 (HER - ) e 2 (incerto, necessita di ibridizzazione in situ per valutare l’amplificazione del gene). PERFORMANCE STATUS Valutato secondo ECOG NB à tutte queste info non possiamo averle con un esame citologico, ma abbiamo bisogno di un frustolo di tessuto. STADIAZIONE STADIAZIONE TNM N Nella mammella rappresenta il fattore prognostico principale (più importante di T) perché il rischio di recidiva aumenta con l’aumentare dei linfonodi interessati: - Rischio basso à N0 (nessun linfonodo metastatico) - Rischio intermedio (fino al 25% di rischio di recidiva) à N+ 1 - 3 linfonodi - Rischio elevato (25 - 55%) à da 4 - 9 linfonodi - Rischio molto elevato (> 70%) à N > 10 La linfadenectomia non ha un valore solo terapeutico, ma prognostico: se le cellule sono in grado di sopravvivere nei linfonodi, quel tumore ha grandi probabilità di aver dato micrometastasi sistemiche (più linfonodi sono interessati, minore è la sopravvi venza). È standard quindi somministrare la chemioterapia a tutte le pazienti con positività linfonodale (valutare per ò anche il tipo istologico: la maggior parte sono tumori duttali, ma in altri tipi di tumori meno aggressivi la chemioterapia adiuvante n on è indicata). T Fattore prognostico più importante in pz con linfonodi negativi ( è infatti quello che si valuta nello screening) Non tiene solo conto del diametro ma anche della morfologia (es K infiltrante è T4 a prescindere dal diametro) - Tx à no n si riesce a valutare il tumore dal punto di vista istopatologico - T0 à tumore non presente (si può ritrovare ad esempio in seguito a terapia neoadiuvante) - Tis à carcinoma in situ , non ancora invasivo perché non ha superato la membrana basale - T1 à dimensio ni < 2cm , quindi estensione locoregionale assente - Dal T1 in poi la prognosi peggiora progressivamente - T4d à tumore infiammatorio (flogosi molto diffusa a livello cutaneo e dei tessuti sottocutanei, è quello a prognosi peggiore) 230 M Non si può avere certezza assoluta che la malattia non sia metastatica ( micrometastasi ): ci sono in circolazione numerose cellule maligne, che possono rimanere inattive per molto tempo e successivamente dare dei segni dopo un lungo periodo: poiché non si può avere certezza dell’assenza di metastasi, si preferisce scrivere su un referto Mx che significa che non si hanno elementi per dire se la malattia è metastatica o meno La prognosi varia a seconda dello stadio: Man mano che aumenta lo stadio di malattia la sopravvivenza si riduce perché aumenta la probabilità di metastasi a distanza (la diffusione metastatica del tumore alla mammella è rapida, precoce, a molte sedi metastatiche e non uguale in tutti i sottotipi) e s. sopravvivenza a 5 anni del tumore al IV stadio è del 20%; del tumore al I stadio è del 90%; del tumore allo stadio 0 del 98%. STADIAZIONE BIOLOGI C A In base al profilo molecolare classifichiamo i tumori in diverse categorie, soprattutto ai fini di una corretta stratificazione per il trattamento. [il termin e “luminal” si riferisce al fatto che sono soprattutto le cellule luminali ad avere elevata espressione dei geni che sono sotto il controllo del recettore per l’estrogeno] LUMINAL A - ER e PR +++ - HER2 – - Ben differenziati - Basso Ki67 (indice di proliferazione ) - Tumori a prognosi migliore - Le metastasi hanno una localizzazione prevalentemente ossea , che consente una sopravvivenza maggiore rispetto alla malattia viscerale LUMINAL B (“tripli positivi”) - Simili ai luminal A, però hanno: o Meno recettori per estrogeni e progesterone o Ci può essere un Ki67 molto alto o Prognosi peggiore à lo spread metastatico è diverso perché ci possono essere metastasi importanti anche a livello viscerale e ricadute più aggressive o Possono essere sia HER2+ che HER2 - HER2 POSITIVE O HER2 - ENRICHED ( 15 - 20%) - Sovraespressione di HER2 - Generalmente aggressivo (per anni abbiamo perso le pz, oggi le possiamo trattare) BASAL - LIKE O TRIPLI NEGATIVI ( 18% circa) - ER - , PR - , HER2 - - Molto aggressivi à hanno elevata espressione dei geni legati ai processi di proliferazione cellulare e dei geni normalmente espressi nello strato basale (per questo “basal - like”) 231 ONCOTYPE à NUOVE PROSPETTIVE DI STADIAZIONE Il problema attuale dal punto di vista prognostico è che questa classificazione appena vista, anche se molto utile per indicarci quale trattamento utilizzare per i diversi tipi di pazienti, non è una classificazione “perfetta”. Il bias deriva dall’ eterogeneicit à del tumore alla mammella, che pu ò risult are composto da cellule diverse e quindi accade che non tutto il tumore appartenga ad uno stesso sottotipo biomolecolare. Si sta quindi cercando di valutare il profilo di espressione genica di questi tumori tramite dei sistemi di biologia molecolare che c i consentano di studiare un diverso numero di geni coinvolti nella nascita del tumore della mammella e nella sua progressione. La più utilizzata di queste metodiche è l’Oncotype DX che studia 21 geni à è un test molto preciso, ma ha comunque una visione limitata, infatti altri sistemi possono studiare anche pi ù di 50 geni (tecnica Next Sequences Generation). Queste metodiche permettono di attuare una terapia in maniera pi ù adeguata e consentono di valutare il rischio associato alla patologia in modo p i ù preciso. È comunque una metodica non molto diffusa perché non molti laboratori sono in grado di effettuarla e perché si tratta di test estremamente costosi (ad esempio a Roma nel pubblico esercizio nessun ospedale fa gratuitamente con il servizio sani tario nazionale questo test; privatamente in alcune strutture si paga circa 3000 € ). Questi test sono particolarmente importanti soprattutto quando ci si trova in presenza di un Luminal A , quindi pazienti che dovrebbero utilizzare unicamente l’ormonoterapia, la quale per ò non risulta efficace poiché il tumore presenta un indice di proliferazione Border Line (superiore quindi al 20% ma non di molto). In questo caso non si è certi se sia n ecessario effettuare anche la chemioterapia e queste metodiche possono sciogliere il dubbio valutando in maniera accurata il rischio associato alla malattia. Questi pazienti vengono stratificati in: - Pz a basso rischio à necessitano unicamente dell’ ormonot erapia - Pz a rischio intermedio à utilizzano ormonoterapia e possibilmente chemioterapia - Pz ad alto rischio à è categorico usare la chemioterapia 232