S PIS TREŚCI 1. Środki wpływające na autonomiczny układ nerwowy ................................ ........................... 1 2. Leki psychotropowe: część 1 ................................ ................................ ............................. 21 3. Leki psychotropowe: część 2 ................................ ................................ ............................ 40 4. Środki stosowane w znieczuleniu ................................ ................................ ..................... 53 5. Środki przeciwbólowe: część 1 ................................ ................................ .......................... 69 6. Środki przeciwbólowe: część 2 ................................ ................................ ......................... 86 7. Chemioterapia zakażeń: część 1 ................................ ................................ ...................... 107 8. Chemioterapia zakażeń: część 2 ................................ ................................ ..................... 125 9. Chemioterapia zakażeń: część 3 ................................ ................................ ..................... 137 10. Farmakoterapia zakażeń ................................ ................................ ................................ 1 59 11. Leki moczopędne ................................ ................................ ................................ ............ 1 76 12. Leki stosowane w niewydolności mięśnia sercowego ................................ .................... 1 86 13. Leki stosowane w nadciśnieniu tętniczym ................................ ................................ ..... 1 95 14. Leki stosowane w zaburzeniach rytmu serca ................................ ................................ 220 15. Leki stosowane w ChNS i zaburzeniach ukrwienia obwodowego ................................ .. 232 16. Leki wpływające na krzepnięcie krwi ................................ ................................ ............. 245 17. Leki działające na układ oddechow y ................................ ................................ ............... 263 18. Leki działające na przewód pokarm owy ................................ ................................ ......... 280 19. Hormony: część 1 ................................ ................................ ................................ ........... 304 20. Hormony: część 2 ................................ ................................ ................................ ........... 314 21. Hormony: część 3 ................................ ................................ ................................ ........... 323 22. Hormony: część 4 ................................ ................................ ................................ ........... 341 23. Leki stosowane w dyslipidemiach ................................ ................................ .................. 354 24. Homeostaza kostno - mineralna i dna moczanowa ................................ ........................ 364 25. Niedokrwistości i czynniki wzrostu ................................ ................................ ................ 377 26. Środki stosowane w onkologii i leki immunomodulacyjne ................................ ........... 390 27. Leki roślinne ................................ ................................ ................................ ................... 415 28. Antyhistaminowe leki przeciwalergiczne ................................ ................................ ....... 433 29. Farmakoterapia wybranych stanów nagłych ................................ ................................ 438 30. Toksykologia: część 1 ................................ ................................ ................................ ...... 455 31. Toksykologia: część 2 ................................ ................................ ................................ .... 482 32. Toksykologia: część 3 ................................ ................................ ................................ .... 494 33. Farmakokinetyka w praktyce ................................ ................................ ........................ 504 34. Recepta i jej części. Postaci leków. ................................ ................................ ................. 518 1 ŚRODKI WPŁYWAJĄCE NA AUTONOMICZNY UKŁAD NERWOWY O K I E M K L IN IC Y S T Y NEUROPRZEKAŹNIKI AUTONOMICZNEGO UKŁADU NERWOWEGO: CZĘŚĆ PRZEDZWOJOWA CZĘŚĆ ZAZWOJOWA WŁÓKNA RECEPTORY WŁÓKNA RECEPTORY UKŁAD WSPÓŁCZULNY cholinergiczne (uwalniają acetylocholinę) nikotynowe noradrenergiczne * (uwalniają noradrenalinę) adrenergiczne * α i β UKŁAD PRZYWSPÓŁCZULNY cholinergiczne (uwalniają acetylocholinę) muskarynowe * wyjątek stanowią zazwojowe włókna współczulne unerwiające gruczoły potowe, w których przekaźnictwo odbywa się za pomocą acetylocholiny (receptory muskarynowe) POTENCJALNE PUNKTY UCHWYTU TERAPII FARMAKOLOGICZNEJ: • synteza neuroprzekaźnika • jego przechowywanie • uwalnianie neuroprzekaźnika • kończenie działania neuroprzekaźnika • efekty receptorowe N ARZĄD D ZIAŁANIE PO POBUDZENIU UKŁADU WSPÓŁCZULNEGO PRZYWSPÓŁCZULNEGO S ERCE częstotliwość skurczu wzrost obniżenie siła skurczu wzrost obniżenie (jedynie przedsionki) N ACZYNIA KRWIONOŚNE wieńcowe rozszerzenie rozszerzenie skóry zwężenie rozszerzenie płuc zwężenie rozszerzenie mózgu nieznaczne zwężenie – mięśni szkieletowych rozszerzenie – trzewne zwężenie – P ŁUCA mięśniówka oskrzeli rozkurcz skurcz G RUCZOŁY ŚLINOWE wydzielanie gęstej śliny obfite wydzielanie rzadkiej śliny U KŁAD POKARMOWY perystaltyka osłabienie nasilenie mięśnie zwieracze skurcz rozkurcz W ĄTROBA glikogenoliza – 1 1 2 P ĘCHERZYK ŻÓŁCIOWY rozkurcz skurcz P ĘCHERZ MOCZOWY mięsień zwieracz skurcz rozkurcz mięsień wypieracz rozkurcz skurcz M ACICA różnie – zależnie od fazy cyklu różnie – zależnie od fazy cyklu O CZY mięsień rozwieracz źrenicy skurcz – mięsień zwieracz źrenicy – skurcz gruczoły łzowe – wydzielanie S U B ST A NC J E W PŁ Y W A J Ą C E N A U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U L NY UKŁAD WSPÓŁCZULNY (SYMPATYCZNY / ADRENERGICZNY) – OKIEM KLINICY STY Przewodzenie impulsów w układzie współczulnym: • impuls nerwowy w przedzwojowych włóknach współczulnych • uwalnianie acetylocholiny przez pr zedzwojowe włókna współczulne • pobudzenie receptorów nikotynowych na włóknach zazwojowych • impuls nerwowy we włóknach zazwojowych • uwalnianie noradrenaliny • pobudzanie receptorów adrenergicznych w narządach docelowych Synteza katecholami n: TYROZYNA → hydroksylaza tyrozyny → DOPA → dekarboksylaza dopy → DOPAMINA → β - hydroksylaza dopaminy → NORADRENALINA → N - metylotransferaza → ADRENALINA • w zakończeniach współczulnych synteza adrenaliny jest niemożliwa ze względu na brak w nich N - metylotransfe razy (syntetyzowana tylko w rdzeniu nadnerczy) • szybkość syntezy katecholamin jest zależna od aktywności hydroksylazy tyrozyny Unieczynnianie noradrenaliny: • głównym mechanizmem (do 90%) jest wychwyt zwrotny do aksoplazmy , więk sza część noradrenaliny jest zwrotnie wchłanian a jeszcze przed osiągnięciem re ceptorów • metylacja pierścienia katecholowego za pomocą COMT (katecholo - O - metylo - transferazy/ metylotransferazy katecholowej) do farmakologicznie nieczynnego metabolitu – normetanefryny • oks ydatywna deaminacja przez MAO (monoaminooksydazę) Receptory noradrenergiczne : R ECEPTOR B IAŁKO G E FEKT WEWNĄTRZKOMÓRKOWY α 1 pobudzające aktywacja fosfolipazy C α 2 hamujące spadek stężenia cAMP β 1 pobudzające wzrost stężenia cAMP β 2 pobudzające wzrost stężenia cAMP Efekty i receptory: • oko : o rozszerzenie źrenicy (skurcz mięśnia rozwieracza źrenicy) – receptory α 1 3 Receptory α 2 znajdują się także w błonie presynapty - cznej ( receptory presynap - tyczne ) gdzie w mechanizmie ujemnego sprzężenia zwrotnego hamują uwalnianie noradrenaliny. o rozkurcz mięśnia rzęskowego – spłaszczenie soczewki i wzrost ciśnienia śródgałkowego • serce – receptory β 1 ; dodatnie działani e : o inotropowe – zwiększenie siły skurczu o chronotropowe – zwiększenie częstości pracy serca o batmotropowe – zwiększenie pobudliwości mięśnia sercowego o dromotropowe – zwiększenie szybkości przewodzenia impulsów • naczynia : o większość naczyń – skurcz – receptory α 1 o naczynia mózgu i mięśniach szkieletowych – rozkurcz – receptory β 2 • zwiotczenie mięśniówki gładkiej oskrzeli – receptory β 2 • przewód pokarmowy : o wydzielanie małych ilości gęstej (śluzowej) śliny – receptory α 1 o aktywacja amylazy – receptory β 1 o zwiotczenie dróg żółciowych – receptory β 2 o spowolnienie pasażu jelitowego i spadek napięcia – receptory α 2 i β 2 o skurcz zwieraczy – receptory α 1 o spadek wydzielania insuliny – receptory α 2 • metabolizm : o wzrost glikogenolizy wątrobowej i mięśniowej – receptory β 2 o wzro st glukoneogenezy – receptory β 2 o wzrost lipolizy w tkance tłuszczowej – receptory β 2 • nerki i drogi moczowe : o moczowody – wzrost napięcia i perystaltyki o wzrost sekrecji reniny – receptory β 1 o zwiotczenie mięśni ściany pęcherza – recep tory β 2 o skurcz zwieracza wewnętrznego – receptory α 1 • macica : o w ciężarnej skurcze – receptory α 1 o w nieciężarnej zwiotczenie – receptory β 2 • ejakulacja (nasieniowód) – receptory α1 • stymulacja gruczołów potowych – receptory choliner - giczne Klasyfikacja leków działających na układ współczulny: • bezpośrednie sympatykomimetyki/ adrenomimetyki = agoniści receptorów adrenergicznych: o leki pobudzające głównie receptory α - adrenergiczne (np. fenylefryna) o leki pobudzające głównie receptory β - adrenergiczne (np. izoprenali na) o leki pobudzające zarówno receptory α - jak i β - adrenergiczne (np. adrenalina) • pośrednie sympatykomimetyki/ adrenomimetyki – uwa lniają noradrenalinę ze zbiorni ków (np. efedryna) i/lub hamują kompetycyjnie jej wychwyt zwrotny ze szczeliny synaptycznej (np . kokaina) • leki adreno - / sympatykolityczne = antagoniści receptorów adrenergicznych L E K I PO B U D Z A J Ą C E U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U L NY ( SY M P A TY K O M IM E TY K I ) LEKI POBUDZAJĄCE NIESELEKTYWNIE RECEPTORY α - ADRENERGICZNE ORAZ β - ADRENERGICZNE E P I N E F R Y N A ( A D R E N A L IN A ) : • nazewnictwo : adrenalina jest endogenna, a epinefryna syntetyczna 4 Skuteczność adrenaliny we wstrząsie anafilaktycznym: • przyspiesza czynność mięśnia sercowego • kurczy naczynia krwionośne i podwyższa ciśnienie skurczowe • rozszerza oskrzela ułatwiając oddychanie • hamuje uwalnianie histaminy • wpływ na receptory : pobudza wszystkie receptory adrenergiczne (α 1 , α 2 , β 1 , β 2 ) • efekty działania : o wpływ na układ krwionośny : ▪ wzrost ciśnienia skurczowego: dodatnie działanie tropowe na serce (receptory β 1 ) oraz skurcz wielu naczyń (receptory α 1 ) ▪ spadek ciśnienia rozkurczowego: zmniejszenie całkowitego oporu naczyniowego poprzez rozszerze nie naczyń w łożysku mięśnio - wym (receptory β 2 ) ▪ zmniejsza przepływ nerkowy (wzrost sekrecji reniny i skurcz t ę t nic nerkowych) o układ pokarmowy : spowolnienie perystaltyki , zmniejszenie napięcia mięśni gładkich przewodu pokarmowego o układ oddechowy : rozszerzenie oskrzeli , poprawa wchłaniania tlenu o układ nerwowy : adrenalina nie przechodzi przez barierę krew - mózg , wpływ na krążenie mózgowe – znikomy, stany lękowe po podaniu adrena liny mają charakter czysto odruchowy o metabolizm : zwiększenie stężenia glukozy , triglicerydów, fosfolipidów, cholesterolu frakcji LDL, mleczanów we krwi: ▪ poprzez receptory β 1 adre nalina przyspiesza glikogenolizę i uwalnianie kwasów tłusz czowych z tkanki tłuszczowej ▪ poprzez receptory α 2 zmniejsza wydzielanie insuliny o oczy : rozszerzenie źrenic, wytrzeszcz gałek ocznych o pęcherz moczowy – zastój moczu : ▪ pobudzenie receptorów β – rozluźnienie mięśnia wypieracza pęcherza moczowego ▪ pobudzenie receptorów α - skurcz mięśni trójkąta pęcherza i zwieraczy • epinefryna rozkłada się w żołądku , dlatego jest podawana parenteralnie – i.v , i.m ., oraz s. c ; w stanach zagrożenia życia, gdy nie można uzyskać dostępu do żyły, dopuszcza się podanie doszpikowe lub dotchawicze (u chorych zaintubowanych) • wskazania : W SKAZANIE D AWKA DOROŚLI D AWKA PEDIATRYCZNA D ROGA PODANIA U WAGI NAGŁE ZATRZYMA NIE KRĄŻENIA 1 mg co 3 - 5 min 10 μ g/kg m.c. co 3 - 5 min i.v. • podawanie adrenaliny nie powinno opóźnić masażu i defibrylacji serca • w rytmach niedefibrylacyj - nych lek należy podać tak szybko jak to możliwe , natych miast po uzyskaniu dostępu • w rytmach do defibrylacji adrenalinę podaje się razem z amiodaronem po 3. defibrylacji WSTRZĄS ANAFILAK - TYCZNY 0,3 - 0,5 mg dawkę można powtórzyć po 10 - 15 min 10 μ g/kg m.c. maks. 0,5 mg na dawkę i.m. dostępne am - pułko - strzy - kawki z odmie - rzoną dawką • u dorosłych w ciężkich przypadkach można wstrzyk - nąć jednorazowo 1 g • dopuszczalne jest także podawanie s.c. , jednak drogą i.m. adrenalina wchłania się znacznie szybciej i jest to droga preferowana BRADYKARDIA OPORNA NA ATROPINĘ 2 - 10 μg/min 0,05 – 0,1 μg/kg mc./min i.v. – wlew ciągły • jedynie w razie nieskutecz - ności atropiny, która ma mniej działań niepożądanych 5 EPINEFRYNA ( EPINEPHRINE ) – roztwór do wstrzykiwań Adrenalina WZF stężenie 1 mg/ml objętość ampułki 1 ml dawka leku na ampułkę 1 mg EPINEFRYNA ( EPINEPHRINE ) – wstrzykiwacz automatyczny EpiPen Jr., EpiPen Senior dawki dostępne w sprzedaży 150 μg, 300 μg W SKAZANIE D AWKA DOROŚLI D AWKA PEDIATRYCZNA D ROGA PODANIA U WAGI WSTR Z ĄS KARDIO - GENNY 0,05 – 0,5 μg/ kg mc./min 0,05 – 0,1 μg/ kg mc./min i.v. – wlew ciągły • adrenalina jest tu lekiem II - rzutu NAPAD ASTMY OSKRZE LOWEJ 0,3 mg można podać do 3 dawek w odstępach co 20 min 10 μ g/kg m.c. maks. 0,5 mg na dawkę s.c. lub i.m. • w tym wskazaniu adrena lina jest lekiem II rzutu, preferowany jest agonista receptorów β 2 (np. salbuta mol) – mniej działań niepo żądanych DODATEK DO ŚROD KÓW ZNIECZULAJĄ CYCH MIEJSCOWO 0,005 - 0,01 mg 0,005 - 0,01 mg i.v. • adrenalina opóźni a wchła - nianie leku w miejscu podania • nie stosować do znieczulenia dystalnych części ciała (uszy, nos, prącie, dłonie, stopy, palce) • działania niepożądane : o wzrost ciśnienia tętniczego (może skutkować wylewem krwi do mózgu ) o zwężenie naczyń obwodowych i hipoperfuzja narządów ( w tym serca , zwłaszcza gdy współwystępuje ChNS) o obrzęk płuc (w tym ciężki, mogący zakończyć się zgonem) wynikający ze zwiększonego obciążenia następczego o tachykardia , zaburzenia rytmu serca • przeciwwskazania : o gdy adrenalina jest stosowana dla rat owania życia – brak przeciwwska zań do zastosowania o w pozostałych prz ypadkach: ▪ miażdżyca naczyń krwionośnych i ChNS ▪ źle wyrównane nadciśnienie tętnicz e ▪ niewydolność i świeży zawał serca ▪ blok serca i inne zaburzenia rytmu ▪ cukrzyca ▪ nadczynność tarczycy ▪ guz chromochłonny ▪ ciężka niewydolność nerek ▪ hiperkalcemia, hipokaliemia ▪ jaskra z zamkniętym kątem przesączania – rozszerzenie źrenicy może wywołać ostry atak jaskry ▪ przerost prostaty – adrenalina powoduje zatrzymanie moczu ▪ ciąża N O R E P I N E F R Y N A ( N O R A D R E N A L IN A ) : • wpływ na receptory : α>β : działa głównie na recep tory α, na receptory β działa w mniejszym stopniu • efekty działania : o wywołuje uogólniony skurcz naczyń krwionośnych (wyłączając naczynia wieńcowe) – wzrost ciśnienia skurczowego i rozkurczowego o bradykardia – wzrost ciśnienia krwi pro w adzi do stymulacji barorecepto rów i pobudzenia nerwu błędnego – zwalnia się akcja serca (po podaniu le ku parasympatykolitycznego, np. atropiny noradrenalina zwiększa częstość pracy serca) o wpływ na receptory β 1 nieznaczny – pobudzanie akcji serca znikome 6 NOREPINEFRYNA ( NOREPINEPHRINE ) Levonor dawka początkowa 0,4 – 0,8 mg/h dawka maksymalna zależnie od ciśnienia dawki dostępne w sprzedaży stężenie: 1 mg/ml ampułki po 1 i 4 ml o wpływ na receptory β 2 nieznaczny – br ak rozkurczowego wpływu na prze wód pokarmowy i układ oddechowy o wpływ na zwiększenie poziomu cukru we krwi – niewielki • droga podania : o tylko i.v. o nie może być podawana s.c. / i.m. (powoduje martwicę w miejscu podania) ani p.o. (rozkłada się pod wpływem soków trawiennych) • zastosowanie : o groźne stany niedociśnienia tętniczego (zapaść naczyniowa np. we wstrząsie pochodzenia sercowego czy wstrząsie anafilaktycznym) o dodatek do roztworów lidokainy – w celu przedłużenia działania lidokainy i zmniejszenia krwawienia w czasie operacji chirurgicznych (patrz środki stosowane w znieczuleniu) • działania niepożądane : o nadmierne zwiększenie ciśnienia tętniczego o zaburzenia sercowe – arytmie (zwł. bradykardie) i napady dusznicy bolesnej o obwodowe niedokrwienie tkanek (w tym zgorzel kończyn) na skutek znacznego zwiększenia oporu obwodowego o stany lękowe , drżenia mięśniowe , nasilony ból głowy, światłowstręt, wymioty, ból zamostkowy, bladość, nadmierne wydzielanie potu, uczucie osłabienia o po przedawkowaniu : znaczne zwiększenie oporu obwodowego prowadzące do ciężkiego nadciśnienia tętniczego oraz odruchowej bradykardii D O P A M I N A : • wpływ na receptory – potrójny mechanizm działania: o pobudza swoiste receptory dopaminergiczne w nac zyniach nerkowych, wieńcowych i trzew nych prowadząc do zmniejszenia ich oporu o działanie bezpośrednie: pobudza receptory β1 - adrenergiczne o działanie pośrednie: pobudza uwalnianie endogennej noradrenaliny • efekty działania – działanie na układ krążenia zależne od dawki: D AWKA P OBUDZANE RECEPTORY E FEKTY W PŁYW NA CIŚNIENIE mała (0,5 - 2 μg/kg/min) receptory dopaminergiczne D 1 rozszerzenie naczyń nerkowych, trzewnych, wieńcowych, mózgowych i prawdopodobnie pozostałych naczyń oporowych; stymulacja natriurezy, brak wpływu na serce ↓ średnia (2 - 10 μg/kg/min) rec. D 1 + rec. β 1 w sercu + rec. α (w niewielkim stopniu) wzrost pojemności minutowej serca, niewielkie działanie naczynio - skurczowe ↑ duża (>10 μg/kg/min) receptory α 1 skurcz naczyń obwodowych (włączając w to łożysko nerek) ↑↑↑ • droga podania : dopaminę należy podawać do dużych naczyń żylnych lub do żyły centralnej , w ciągłym wlewie za pomocą pompy infuzyjnej, stale kontrolując ciśnienie, tętno i diurezę • wskazania i dawkowanie : o stany wstrząsowe (zwłaszcza pochodzenia sercowego) – DUŻE DAWKI : po czątkowo 1 - 5 μg/kg m.c./min , stopniowo zwiększane do maks. 20 – 50 μg/kg mc./min. ( celem wypełnienia łożyska naczyniowego i zwiększenia ciśnienia ) o przewlekła niewydolność serca oporna na leczenie – MAŁE DAWKI : początkowo 0,5 - 2 μg/kg m.c./min , stopniowo zwięk szane do wzrostu diurezy ( celem zwiększenia diurezy i odciążenia mięśnia sercowego) 7 lew jest numerem 1 wśród zwierząt – a nimals FENY LEF RYNA – selektywny α 1 - adrenomimetyk α 2 - mimetyki, choć mimetyki, to AUN hamują, tak jak autostrada A2, choć autostrada, to w korkach stoi... LEKI POBUDZAJĄCE RECEPTORY α ( α - ADRENOMIMETYKI) α - adrenomimetyki nieselektywne: • leki : T E T R Y Z O L I N A , N A F A Z O LI N A , K S Y LO M E T A Z O L I N A • stosowane miejscowo do uzyskania efektu zwężenia naczyń błon śluzowych i zmniejszenia obrzęku śluzówek ; w postaci kropli do nosa oraz do oczu • wykorzystywane w przypadku niespecyficznego i alergicznego zapale nia spojówek, zatok oraz nosa i gardła; tetryzolina tylko do oczu • działają silnie i długotrwale • działania niepożądane: o wysuszają błony śluzowe, po dłuższym stosowaniu mogą spowodować zanikowy nieżyt błony śluzowej nosa – nie należy ich stosować dłużej niż 5 dni o rzadziej efekty związane z ogólnoustrojowym działaniem leku, który może wchłaniać się do krwi (nadciśnienie, zaburzenia oddychania, stany śpiączkowe) Adrenomimetyki α 1 - selektywne: • leki : F E N Y L E F R Y N A • wpływ na receptory : o głównie pobudza receptory α 1 o wg niektórych źródeł wykazuje też działanie na receptory α 2 o w dużych dawkach działa także na receptory β • efekty działania : o obkurcza naczynia krwionośne o wywołuje odruchową bradykardię (tak jak norepinefryna poprzez aktywację nerwu błędnego w odpowiedzi na wzrost ciśnienia) • wskazania : o stosowana miejscowo do zniesienia przekrwienia i obrzęku spojówek oka oraz błon śluzowych nosa (zwłaszcza w skojarzeniu z lekami przeciwhistaminowymi, przeciwkaszlowymi i przeciwbólowymi – Gripex Hot, Otrivin Allergy, Theraflu Zatoki ) o także w okulistyce w zabiegach diagnostyc znych i operacyjnych na oku, ja ko środek poszerzający źrenicę i zwężający naczynia Adrenomimetyki α 2 - selektywne: • efekty działania : leki sympatykolityczne – pobudzanie presynaptycznych receptorów α 2 - adrenergicz - nych w neuronach obwodowych hamuje uwalnianie z nich endogennej noradrenaliny , c o doprowadza do spadku aktywności układu współczulnego – mimo, że są to a d renomimetyki, to hamują układ współczulny • leki z tej grupy stosowane są głównie w leczeniu nadciśnienia • działania niepożądane α 2 - mimetyków: o nadmierna sedacja o depresja (blokowanie neuroprzekaźników w OUN) o bradykardia na skutek spadku stymulacji współczulnej o zahamowanie wydzielania śliny (suchość w ustach) o obrzęki (zaburzenia ortostatyczne, retencja sodu) o osłabienie libido i potencji o objaw rebound – znaczne skoki ciśnien ia po nagłym odstawieniu leku (zwłaszcza po klonidy - nie) 8 K LO N ID Y N A : • mechanizm działania – złożony : o mechanizm ośrodkowy : jest lipof ilna – szybko przenika do OUN i pob udza tam receptory adrenergiczne α 2 , co prowadzi do osłabienia pobudzenia współczulnego w ośrodku naczyniorucho wym o mechanizm obwodowy : stymulowane są także obwodowe receptory presynaptyczne α 2 - adrenergiczne, co zmniejsza uwalnianie noradrenaliny o wykazuje także działanie agonis tyczne na receptory imidazolino we w rdzeniu przedłużonym, co r ównież zmniejsza aktywność ukła du współczulnego o w dużych dawkach może pobudzać receptor α 1 i podwyższać ciśnienie tętnicze • efekty działania : o obniża ciśnienie krwi , częstość pracy serca oraz objętość wyrzutową o znosi objawy abstynencji morf inowej i alkoholowej – zespół ab stynencyjny przebiega ze wzmożoną aktywnością współczulną, którą klonidyna znosi • wskazania : o nadciśnienie tętnicze o migrenowe bóle głowy o jaskra o sedacja w OIT (wykorzystanie sedacyjnego działania niepożądanego jako zalety) M E T Y L D O P A : • aminokwas łatwo transportowany do OUN • mechanizm działania : nie został w p ełni poznany, mechanizmy hipote tyczne: o zmniejsza napięcie układu współczulnego poprzez stymulację ośrodkowych, hamujących receptorów presynaptycznych α 2 o działa jako fałszywy neurotransmiter zastępując endogenną dopa minę na zakończeniach nerwów dopaminergicznych o zmniejsza aktywność reninową osocza i obwodowy opór naczyniowy o hamując enzym dopa - dekarboksylazę zmniejsza syntezę noradrenaliny, dopaminy, serotoniny i stężenia noradrenaliny i adrenaliny w tkankach • wskazania : stosowana przede wszystkim do obniżania ciśnienia u kobiet w ciąży • po długotrwałym stosowaniu metyldopy mogą się pojawić dodatkowe działania niepożądane: gorączka polekowa, anemia hemolityczna, uszkodzenie wątroby, zapalenie trzustki, parkinsonizm polekowy LEKI POBUDZAJĄCE RECEPTORY β ( β - ADRENOMIMETYKI) β - adrenomi m etyki nieselektywne: I Z O P R O T E R E N O L ( IZ O P R E N A LI N A ): • wpływ na receptory : silny agonista receptorów β 1 i β 2 - adrenergicz - nych , na aktywność receptorów α - adrenergicznych wpływający nieznacznie • efekty działania : o wykazuje dodatnie działanie chrono - i inotropowe oraz rozsze - rza naczynia (receptory β 2 ) – zwiększa pojemność minutową serca, obniża ciśnienie rozkurczowe przy mniejszym spadku lub niewielkim wzroście ciśnienia skurczowego o jej działanie ino - i chronotropowe jest silniejsze niż adrenaliny o krótki czas działania 9 DOBUTAMINA ( DOBUTAMINE ) Dobuject, Dobutamin Sandoz dawka początkowa 2,5 – 10 μg/kg mc./min, można stopniowo zwiększa ć co10 - 30 min dawka maksymalna 40 μg/kg mc./min agoniści β 1 – serce , bo mamy jedno serce agoniści β 2 – oskrzela , bo mamy dwa płuca SALBUTAMOL ( SALBUTAMOL ) – inhalacje Aspulmo, Buventol E asyhaler, Sabumalin, Ventolin, Ventolin Dysk dawka początkowa 100 - 400 μg (1 - 2 wziewy) dawka maksymalna 800 μg/d dawki dostępne w sprzedaży 100 μg/dawkę inhalacyjną, 200 μg/dawkę inhalacyjną SALBUTAMOL ( SALBUTAMOL ) – nebulizacje Ventolin dawka początkowa 2,5 mg 4 ×/d dawka maksymalna 5 mg/dawkę dawki dostępne w sprzedaży 1 mg/ml (0,1%), 2 mg/ml (0,2%), w ampułkach po 2,5 ml feno menalne but y na krótkie dystanse: FENO TEROL, SAL BUT AMOL działają krót ko długo form ujący się meteor : FORMO TEROL , SAL METEROL działają długo o ograniczone zastosowanie ze względu na właściwości arytmogenne, w Polsce niedostępna • wskazania : blok przedsionkowo - komorowy oraz rzadkoskurcz zatokowy , rzadko wykorzysty - wana w dychawicy oskrzelowej (kiedyś była sto sowana w astmie, ale wyparły ją bezpieczniejsze adrenomimetyki β 2 - selektywne) Adrenomimetyki β 1 - selektywne : D O B U T A M I N A : • wpływ na receptory : o głównie pobudza receptory β 1 o UWAGA na podobne nazwy – dobutamina w przeciwieństwie do dopaminy NIE pobudza receptorów dopaminergicznych • efekty działania : dobutamina wykazuje działanie inotropowe dodatnie : zwiększa kurczliwość, objętość wyrzutową i minutową serca bez wpływu na ciśnienie tętnicze • wskazania : o lek z wyboru w przypadku wstrząsu kardiogennego o stosowana również do echokardiograficz - nych prób obciążeniowych , w których dobutaminę podaje się celem wywołania objawów ni edokrwienia mięśnia sercowego i potwierdzenia rozpoznania ChNS • podawana i.v. Adrenomimetyki β 2 - selektywne: • stosowane głównie w leczeniu stanów skurczowych oskrzeli – przerywają skurcz oskrzeli oraz pobudzają aktywność ruchową rzęsek, dzięki czemu usprawniają usuwanie śluzu oraz hamują wydzielanie mediatorów zapalnych • podawane najczęściej wziewnie , dzięki czemu unika się w dużym stopniu ich ogólnoustrojowego działania niepożądanego (drże nia mięśniowe, tachykardia, komorowe zaburzenia rytmu, wzrost ciśnienia krwi) • więcej szczegółów patrz: astma i POChP • II - rzutowo stosowane i.v. jako tokolityki (dzięki pobudzeniu receptorów β 2 ha mują czynność skurczową macicy) w porodzie przedwczesnym (obecnie wyparte przez bezpieczniejszych i lepiej tolerowanych antagoni - stów oksytocyny) • β2 - mimetyki krótko działające: o leki : F E N O T E R O L , S A L B U T A M O L o stosowane w doraźnym leczeniu ostrego skurczu oskrzeli o rozszerzenie oskrzeli następuje w ciągu kilku minut po aplikacji i utrzymuje się 3 - 6 h (działają szybko i krótko) • β2 - sympatykomimetyki długo działające: o leki : F O R M O T E R O L , S A LM E T E R O L o działają długo, bo są lipofilne 10 Receptory α 1 : • α 1A – występują w pęcherzu moczowym, cewce moczowej i w gruczole krokowym • α 1 B – występują w naczyniach krwionośnych o wskazane w prof ilaktyce astmy średniej i ciężkiej oraz w leczeniu POChP : ▪ formoterol zaczyna działać już po 5 minutach, dlatego może być stoso - wany także w stanach ostryc h ▪ salmeterol działa dopiero po 20 min, dlatego jest stosowany wyłącznie w profilaktyce L E K I HA M U JĄ C E U K ŁA D W S PÓ ŁC Z U LN Y ( A D R E N O L IT Y K I ) LEKI BLOKUJĄCE NIESPECYFICZNIE RECEPTORY α I β L A B E T A L O L (niedostępny w Polsce) • wpływ na receptory : o blokowanie receptorów α 1 - adrenergicznych – zmniejszenie oporu obwodowego naczyń krwiono śnych o blokowanie receptorów β 1 - adrenergicznych – zmnie jszenie pojemności wyrzutowej i minuto - wej serca o blokowanie receptorów β 2 - adrenergicznych – u osób podatnych może wywołać skurcz oskrzeli • efekty działania : wywołuje hipotensję, przy braku odruchowej tachykardii (bo zablokowane są też receptory β 1 ) • wskazani a : stany naglące w nadciśnieniu tętniczym α - ADRENOLITYKI α - adrenolityki nieselektywne: F E N T O L A M I N A • wpływ na receptory : silny kompetycyjny antagonista receptorów α 1 i α 2 o hamowanie receptorów α 1 – rozszerzanie naczyń i zmniejszenie oporu obwodowego o hamowanie presynaptycznych receptorów α 2 – efekt kardiostymulacyjny (= symp a tyko mime tyczny, poprzez zwiększ enie uwalniania noradrenaliny z nerwów współczulnych ) • efekty działania : obniża ciśnienie , ale przyspiesza akcję serca (z tego powodu nie jest stosowana w leczeniu nadciśnienia) • wskazania (lek niedostępny w Polsce): o w leczeniu chromochłonnego guza nadnerczy – do opanowania przełomu nadciśnienio wego o w celu odwrócenia znieczulenia miejscowego • działania niepożądane : tachykardia , arytmie , niedokrwienie mięśnia sercowego Adrenolityki α1 - selektywne: D O K S A Z O S Y N A : • selekt ywny antagonista receptorów α 1 ze szczególnym powinowactwem do podtypu α 1B w naczyniach 11 butla z propan em robi „ B UM” i niszczy wszystko nieselektywnie PROPRAN OLOL – nieselektywny β - adrenolityk • rozkurcza mięśnie gładkie zarówno tętnic, jak i żył (także mięśnie gładkie prostaty i wypieracz moczu), doprowa dza jąc do spadku ciśnienia skurczowego i rozkurczo wego przy względnym braku tachykardii • długi okres półtrwania wynoszący o koło 22 h – może być podawana w pojedyn - czej dawce dziennej • dobrze koryguje profil lipidowy • stosowana w leczeniu nadciśnienia z towarzyszącym łagodnym przerostem prostaty A L F U Z O S Y N A : • selektywny antagonista receptorów α 1 , charakteryzujący się szczególnie wysokim powinowactwem do recepto rów α 1A występujących w gruczole krokowym • rozkurcza mięśniówkę pęcherza moczowego i zmniejsza opór utrudniający odpływ moczu • jej działanie hipotensyjne jest niewielkie • wskazana w leczeniu łagodnych przerostów gruczołu krokowego • działania niepożądane : może zwiększać ryzyko wydłużenia QT U R A P I D Y L : • wpływ na receptory : o podstawowe działani e leku – antagonista receptorów α 1 o dodatkowe działanie – pobudzanie receptorów 5 - HT1A (receptory serotoninowe) • efekty działania : powoduje szybkie zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego bez wi docznej odruchowej tachykardii • podawany i.v. w stanach nagłych • wskazania : przełom nadciśnieniowy , ciężkie i bardzo ciężkie nadciśnienie tętnicze oraz nadciśnienie oporne na leczenie innymi lekami β - ADRENOLITYKI β - adrenolityki nieselektywne: P R O P R A N O L O L : • wpływ na receptory : nieselektywny antagonista β - adrenergiczny • efekty działania: o obniża ciśnienie krwi poprzez: ▪ działanie chrono - i inotropowe ujemne , co zmniejsza pojemność minutową s erca ▪ zmniejszanie wydzielania reniny ▪ zmniejszanie stymulacji adrenergicznej z ośrodków naczynioruchowych w mózgu o wykazuje nieswoiste działanie błonowe – stabilizuje błony komórkowe , co nasila jego depresyjny wpływ na serce o zmniejsza zapotrzebowanie serca na tlen i w ten sposób zmniejsza ilość epizodów bólowych w dławicy piersiowej • wykazuje małą, zależną od dawki biodostępność (ze względu na in tensywny metabolizm wątrobowy i efekt pierwszego przejścia) • wskazania : o wykorzystywany w tachy arytmiach nadkomorowych i komorowych – zwalnia rytm komór dzięki hamowaniu węzła przedsionkowo - komorowego 12 „ Tym ek wpadł mi w szeroko otwarte oko ”: TYM OLOL w kroplach do oczu na jaskrę z otwartym kątem przesączania o skuteczny w leczeniu samoistnych drżeń (choroba Parkinsona), zaburzeń lękowych oraz w profilak tyce migreny (mechanizm nie do końca poznany, prawdopo d obnie dzięki blokowaniu receptorów β 2 ) o stosowany w przełomie tarczycowym – hamuje obwodową konwersję T4 do T3 o propranolol znajduje też zastosowanie w lękach sytuacyjnych ( odnotowana skuteczność w łagodzeniu lęku scenicznego i stresu e gzaminacyjnego) – jako lek silnie lipofilny łatwo przenika do OUN oraz dodatkowo o słabia lub znosi obwodowe objawy pobudzenia adrenergicz - nego, które towarzyszą tym stanom o leczenie proliferujących naczyniaków niemowlęcych – podawany niemowlętom w wieku 5 tc. – 5 mż ; blokada receptorów β - adrenergicznych powoduje skurcz naczyń i zmniejszenie przepływu krwi przez naczyniak, dodatkowo propranolol wykazuje działanie przeciwangiogenne oraz indukuje apoptozę w komórkach śródbłonka kapilar T Y M O L O L : • stosowany w postaci kropli do oczu • efekty działania : o blokuje receptory β zlokalizowane w różnych częściach gałki ocznej prowadząc do zmniej - sze nia wytwarzania płynu śródgał ko wego i zwiększenia odpływu naczyniówkowo - twardówkowego → zmniejsza ciśnienie śródgał kowe o nie wpływa na szerokość źrenic ani na ako - moda cję • wskazania : j askra z otwartym kątem przesą - czania Adrenolityki β 1 - selektywne = β - blokery A T E N O L O L , M E T O P R O L O L , B IS O P R O LO L • wpływ na receptory : o β 1 >β 2 : wykazują większe powinowactwo do receptorów β 1 , ale w dużych stęże niach mogą oddziaływać również na receptory β 2 (stosować ostrożnie u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie – możliwość indukowania skurczu oskrzeli przez te leki ) o w mniejszym stopniu niż związki nieselektywne wpływają na uwalnianie insuliny i metabolizm węglowodanów • efekty działania: o działa chrono - i inotropowo - ujemnie o osłabia działanie amin katecholowych uwa lnianych podczas wysiłku fizycznego lub stresu o obniża ciśnienie tętnicze • wskazania do stosowania β - blokerów: o choroba wieńcowa serca o czynnościowe zaburzenia serca i układu krążenia o niewydolność serca o zaburzenia rytmu serca o nadciśnienie o guz chromochłonny (ale w tym wskazaniu można je stosować tylko w terapii skoja rzonej z α - blokerami, w przeciwnym wypadku mogłoby dojść do względnego zwiększenia stężenia adrenaliny dla wazokonstrykcyjnych receptorów α - adrenergicz nych , związanego z blokadą cz ęści β układu współczulnego i jeszcze większego wzrostu ciśnienia krwi) o jaskra 13 WINIAN METOPROLOLU ( METOPROLOL TARTRATE ) Metocard, Metoprolol VP dawka początkowa 100 - 150 mg 1x/d rano lub w 2 daw. podz. dawka maksymalna 200 - 400 mg 1x/d lub w daw. podz. dawki dostępne w sprzedaży 50 mg, 100 mg BURSZTYNIAN METOPROLOLU ( METOPROLOL SUCCINATE ) Betaloc ZOK, Beto ZK, Bloxazo c, Iviprolol, Metocard ZK, Metogen SC, Metoprolol Biofarm ZK, Symlok SR dawka początkowa 47,5 mg 1x/d dawka maksymalna 190 mg/d dawki dostępne w sprzedaży 23,75 mg, 47,5 mg, 95 mg, 142,5 mg, 190 mg BISOPROLOL ( BISOPROLOL) Bibloc, Bicardef, Bicardiol, Bilokord, Bisocard, BisoHEXAL, Bisoprolol Actavis, B isoprolol Aurobindo, Bisoprolol Genoptim, Bisopr olol Vitabalans, Bisoprolol VP, Bisopromerck, Bisoratio , Concor, Concor Cor, Corectin, Coronal, Sobycor dawka początkowa 5 mg 1x/d dawka maksymalna 20 mg/d dawki dostępne w sprzedaży 1,25 mg, 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg o β - blokery zmniejszają objawy wegetatywne wyzwolone lękiem (np. stres przed operacją czy egzaminem z farmy) • przeciwwskazania : o choroby przebiegające ze skurczem oskrzeli o bradykardi a o blok przedsionkowo - komorowy II i III stopnia o dławica naczynioskurczowa Prinzmetala (β - blokery blokując receptory β 2 mogą nasilać skurcz naczyń, korzystniejsze w tym wskazaniu są blokery kanałó w wapniowych – patrz rozdział o ChNS ) o wstrząs kardiogenny o nasilona hipotonia o przeciwwskazania względne : astma, stany skurczowe naczyń obwodowych, cukrzyca ins ulinozależna , łuszczyca Adrenolityki β 1 - selektywne o dodatkowym działaniu wazodylatacyjnym: • mechanizm indukcji wazodylatacji : o K A R W E D I L O L – równoczesne blokowanie receptorów α 1 o N E B I W O L O L – stymulacja śródbłonkowego wytwarzania tlenku azotu (jeden z najbardziej selektywnych β 1 - blokerów, bezpieczny dla astmatyków) • β - blokery o właściwościach waz o dylatacyjnych są szczególnie skuteczne w leczeniu nadciśnienia tętniczego A C E B U T O L O L : • wykazuje ISA = wewnętrzną aktywność β - adrenergiczną ( ang. intrinsic sympathomimetic activity ) o wciąż jest β - blokerem, ale ma częściową aktywność β - agonistyczną ( dzia łanie dualistyczne z przeważającą komponentą antagonistyczną ) o siła wewnętrznej aktywności sy mpatykomimetycznej jest oceniana przez porównanie z izoprenaliną, która jest referencyjnym lekiem o wyłącznym działaniu sympatykomimetycznym (siłę działania izoprenaliny przyjmuje się jako 100%, acebutolol jest oceniany na 17%) • leki wykazujące ISA są mniej skuteczne niż „czyste” β - blokery, ale mają większy margines bezpieczeństwa : mniejsze ryzyko indukcji bradykardii i zaburzeń lipidowych (przewlekłe stosowanie β - blokerów zwiększa poziom LDL i zmniejsza poziom HDL w osoczu) EFEKT REBOUND (Z ODBICIA) – w wyn iku długotrwałej terapii β - blokerami zwiększa się ilość receptorów β oraz uwalnianie noradrenaliny, co w przypadku nagłego odstawienia tych leków może prowadzić do znacznego wzrostu ciśnienia krwi i niebezpieczeństwa wystąpienia napadu dusznicy bolesnej lu b nawet zawału serca, dlatego kończenie terapii tymi lekami powinno polegać na powolnym (7 - 14 dni) zmniejszaniu dawki 14 ZATRUCIE β - BLOKERAMI – podawanie β - mimetyków nie jest skuteczne , bo re ceptory, na które β - mimetyki miałyby zadziałać są już pozajmowane przez β - blokery; należy podać 10 mg glukagonu , który spowoduje w zrost wewnątrzkomórkowego stęże nia cAMP i tą drogą przełamie blokadę β - adrenergiczną; do tego 0,5 - 1 mg atropiny na bradyka rdię wywołaną przez β - blokery ( atropina: patrz dalej). R ECEPTORY A DRENERGICZNE α β α 1 α 2 β 1 β 2 MIMETYKI a d r e n a li n a , d op a m i n a , n or a d r e n a li n a ksylometazolina, naf azolina, tetryzolina izoprenalina fenylefryna klonidyna, metyldopa dobutamina fenoterol, formoterol, salbutamol, salmeterol, ANTAGONIŚCI la b e t a l o l fentolamina propranolol, tymolol alfuzosyna, doksazosyna, urapidyl – acebutolol, atenolol, bisoprolol, karwedilol, metoprolol, nebiwolol – S U B ST A NC J E W PŁ Y W A J Ą C E N A U K ŁA D PR Z Y W S PÓ ŁC Z U L N Y UKŁAD PR ZYWSPÓŁCZULNY (PARASYMPATYCZNY / CHOLINERGICZNY) – OKIEM KLINICYSTY Przewodzenie impulsów w układzie przywspółczulnym: • impuls nerwowy w przedzwojowych włóknach przywspółczulnych • uwalnianie acetylocholiny przez przedzwojowe włókna przywspółczulne w zwojach • pobudzenie receptorów nikotynowych na włóknach zazwojowych • impuls nerwowy we włóknach zazwojowych • uwalnianie acetylocholiny w obrębie przywspółczulnych zakończeń nerwowych • pobudzanie receptorów muskarynowych Efekty pobudzenia układu przywspółczulnego: • oczy : o skurcz mięśnia zwieracza źrenicy – zwężenie źrenic o skurcz mięśnia rzęskowego – uwypuklenie soczewki o obniżenie ciśnienia ś ródgałkowego o stymulacja aktywności gruczołów łzowych • serce – ujemne działani e tropowe na węzeł zatokowy i mięśniówkę przedsionków • naczynia – rozszerzenie naczyń narządów płciowych, brak wpływu na pozostałe naczynia • oskrzela – skurcz mięśniówki i zwiększenie wydzielania gruczołów • przewód pokarmowy: o stymulacja wydzielania dużych ilości surowiczej śliny o stymulacja gruczołów trawiennych o skurcz d róg żółciowych o wzrost pasażu i napięcia przewodu pokarmowego o zwiotczenie zwieraczy • drogi moczowe – skurcz ściany pęcherza i zwiotczenie zwieracza wewnętrznego • metabolizm: o stymulacja wątrobowej syntezy glikogenu (brak wpływu na metabolizm glikogenowy mięśni szkieletowych) o brak wpływu na wydzielanie insuliny o brak wpływu na metabolizm lipidowy 15 Receptory cholinergiczne: • receptory nikotynowe: o sterowane ligandem kanały jonowe o występują w neuronach OUN i w zwojach (receptory N N ) oraz w płytkach nerwowo - mięśniowych (receptory N M ) • receptory muskarynowe: o sprzężone z białkiem G o M 1 („neuronalne”) – występują głównie w OUN (procesy pamięci i uczenia się) oraz w zwojach (przekazywanie impulsów) o M 2 („sercowe”) – występują głównie w sercu (obniżają często ść jego pracy) i w mię śniach gładkich o M 3 („gruczołowe”) – w mięśniach gładkich (skurcz) i gruczołach wydzielniczych (stymulacja sekrecji) o M 4 i M 5 – w OUN, o nie do końca poznanych funkcjach R ECEPTOR B IAŁKO PRZEKAZUJĄCE SYGNAŁ E FEKT WEWNĄTRZ - KOMÓRKOWY E FEKTY POBUDZENIA RECEPTORA M 1 białko G q wzrost IP3, DAG i Ca w cytozolu pobudzenie OUN, zwiększenie wydzielania soku żołądkowego, wzrost perystaltyki przewodu pokarmowego M 2 białko G i spadek produkcji cAMP spadek częstości skurczów serca M 3 białko G q wzrost IP3 wzrost wydzielania gruczołów, skurcz mięśni gładkich, rozkurcz naczyń (stymulacja syntezy NO) Unieczynnianie acetylocholiny: • szybki rozkład przez swoistą acetylocholinoesterazę zlokalizowaną w błonach pre - i postsynaptycznej (do nieaktywnej choliny i kwasu o