ADEPT: PROTECT Promoción de la seguridad nacional a través de la investigación fundamental ADEPT: PROTECT basado en un anticuerpo monoclonal denominado mAb-114, que fue descubierto previamente por científicos del Centro de Investigación de Vacunas del NIAID. Este anticuerpo terapéutico fue autorizado para uso de emergencia (EUA) en el brote de ébola de 2017 en la República Democrática del Congo, donde confirió importantes beneficios de supervivencia sobre otras terapias contra el ébola autorizadas por EUA. Para permitir la disponibilidad continua de mAb-114, DARPA y JPEO-CBRND en 2018 cofinanciaron la fabricación de dosis adicionales en Ology Biosciences a través de sus instalaciones de Fabricación y Desarrollo Avanzado (ADM) financiadas por el Departamento de Defensa. DARPA fue pionera en el uso del cuerpo como biorreactor para producir anticuerpos profilácticos para proteger contra amenazas biológicas. LA NECESIDAD Y OPORTUNIDAD obtenido de aquellos que se han recuperado de una infección se infunde a los pacientes. En décadas más recientes, los anticuerpos monoclonales fabricados en cultivos de células del sistema inmunológico se han utilizado para tratar ciertos cánceres y trastornos inmunológicos. Sin embargo, estos tratamientos han adolecido de deficiencias (incluido un desarrollo lento, una fabricación costosa y la dependencia del almacenamiento en frío continuo) que han impedido su uso generalizado por parte del ejército. Las vacunas basadas en genes se han mostrado muy prometedoras como medio para proporcionar una protección inmunitaria segura, reproducible y a largo plazo. Sin embargo, para que las vacunas funcionen, a menudo requieren más de una dosis y a menudo pasan semanas o meses antes de que el sistema inmunológico del receptor desarrolle suficiente protección contra el objetivo viral de la vacuna. Estas realidades biomédicas conllevan amenazas para los combatientes si se despliegan en regiones plagadas de patógenos antes de haber establecido una inmunidad relevante y amenazas para las misiones militares debido al retraso en el despliegue del personal hasta que alcancen la protección inmune. Anticuerpos codificados por genes para casos casi inmediatos y temporales proteccion (ADEPT-PROTECT) Un objetivo principal de la Oficina de Tecnologías Biológicas (BTO) de DARPA es garantizar mejor la salud y, por tanto, la preparación de la fuerza, de la comunidad del servicio militar del país. La pandemia de COVID-19, que se extendió rápidamente por todo el mundo desde un brote inicial en China a finales de 2019, pone de relieve una de las vulnerabilidades más peligrosas para el personal militar y los civiles desplegados: la falta de protección y contramedidas médicas (MCM) contra amenazas biológicas endémicas y emergentes. . Entre estas amenazas se encuentran el brote de Zika en 2015-2016, el brote más reciente de Ébola en la República Democrática del Congo y virus transmitidos por mosquitos como el chikungunya y el dengue. Protector anticuerpo Estudio de expresión y seguridad de anticuerpos codificados por genes en humanos (realizador fundado) Estudios preclínicos y fabricación GMP (6.1 a 6.2) Prueba de concepto en modelos animales (6.1) 2013-2016 2017-2018 2018-2020 — condujo a la producción de anticuerpos que confirieron protección en animales de prueba expuestos al virus Chikungunya (ChikV), transmitido por mosquitos. protección mientras se desarrolla una respuesta inmune a largo plazo. Las inversiones de ADEPT también fueron fundamentales para un ambicioso programa de seguimiento de DARPA, la Plataforma de Prevención de Pandemias (P3). Su objetivo es prevenir brotes pandémicos mediante la creación de una plataforma capaz de identificar, probar y producir MCM en masa dentro de los 60 días posteriores a la detección de un brote. La emergencia de COVID-19 a finales de 2019 y su propagación pandémica en 2020 reforzaron la importancia de ADEPT y P3 en los términos más contundentes posibles. P3 es parte de una cartera aún más completa de programas DARPA que tienen la posibilidad de, en última instancia, ofrecer un marco tecnológico que podría anular casi cualquier brote de una enfermedad infecciosa conocida o emergente antes de que pueda convertirse en una pandemia. LA SOLUCIÓN DARPA MIRANDO HACIA EL FUTURO En 2012, con el programa ADEPT:PROTECT*, DARPA comenzó a invertir en el desarrollo de vacunas codificadas genéticamente, una nueva categoría de medidas preventivas basadas en ADN o ARN. En este enfoque, los genes que codifican antígenos inmunoestimulantes, como las proteínas de pico en las superficies de virus como el (SARS- CoV-2) que causa el COVID-19, se entregan directamente al cuerpo del receptor. Allí, las instrucciones contenidas en el ADN o el ARN inducen a las propias células del cuerpo a fabricar la proteína viral antigénica, que, a su vez, provoca una respuesta inmune al virus. Las inversiones en I+D de DARPA para eliminar riesgos en el camino hacia las contramedidas médicas basadas en genes han estimulado a innovadores con ideas afines. Además de Moderna, varias otras empresas, incluidas AstraZeneca e Inovio, han realizado importantes inversiones en este incipiente campo biomédico. Estas inversiones en DARPA también impulsaron a la empresa de biotecnología RenBio a trabajar para optimizar la entrega de MCM basados en genes para una mayor eficacia y tolerabilidad. Otras agencias gubernamentales, incluida la Oficina Ejecutiva del Programa Conjunto del Departamento de Defensa para la Defensa Química, Biológica, Radiológica y Nuclear (JPEO-CBRND), la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado (BARDA) y el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID) – también han reconocido el poder de la tecnología de anticuerpos codificados genéticamente para combatir una variedad de amenazas biológicas y enfermedades infecciosas. Para que una vacuna confiera inmunidad, debe conducir a la producción dentro del receptor de anticuerpos muy potentes que puedan neutralizar el patógeno. DARPA inició el programa ADEPT:PROTECT (más a menudo denominado más simplemente ADEPT) con la intención de crear una vía novedosa para lograr una protección casi inmediata contra patógenos para los cuales aún no hay vacunas disponibles y conferir protección a plazo intermedio durante el desarrollo de una vacuna, lo que puede tardar años. En una fase más aplicada de desarrollo tecnológico, Moderna se convirtió a financiación 6.2 (investigación aplicada) comenzar estudios preclínicos en primates no humanos con un anticuerpo codificado por ARN contra ChikV y producir la contramedida utilizando Buenas Prácticas de Fabricación (GMP), que las agencias reguladoras como la Administración de Alimentos y Medicamentos a menudo exigen. Las vacunas son el pilar tradicional de la prevención de infecciones a largo plazo, mientras que en ocasiones se han utilizado métodos de anticuerpos para tratar infecciones activas. En un enfoque basado en anticuerpos que se está aplicando a pequeña escala en la actual pandemia, el suero sanguíneo con anticuerpos presumiblemente protectores Posteriormente, Moderna utilizó la financiación de la empresa para realizar un ensayo clínico de fase I con 22 voluntarios sanos utilizando un anticuerpo ChikV codificado por ARNm. Esto marcó la primera demostración de seguridad de un método médico basado en ARN. contramedida. Moderna informó estos prometedores resultados de su estudio clínico en 2019. El ensayo demostró la seguridad de la plataforma, así como la capacidad de generar niveles protectores de anticuerpos funcionales en humanos. En respuesta al COVID-19, Moderna inició en marzo de 2020 ensayos en humanos de anticuerpos codificados por genes dirigidos al SARS-CoV-2. EL IMPACTO Las inversiones de DARPA en este espacio condujeron directamente, con la empresa de biotecnología Moderna como contratista contratada en el programa, a un primer ensayo clínico en humanos con una vacuna de ARN en 2019. DARPA fue pionera en el concepto original de MCM basado en la codificación de anticuerpos en ARN y ADN. La agencia ayudó a llevar la tecnología del laboratorio a las pruebas clínicas y al borde de la práctica clínica en 2020. Con ADEPT, P3 y programas relacionados, DARPA busca nada menos que brindar el conocimiento y la experiencia necesarios para proteger a los combatientes estadounidenses y a la ciudadanía en general de las amenazas que plantea cualquier patógeno peligroso, ya sea que se haya encontrado previamente o sea nuevo para la humanidad. Experimentos anteriores de prueba de concepto financiados por ADEPT principalmente con fondos 6.1 (para investigación básica) demostraron que la entrega de instrucciones de fabricación de anticuerpos, mediante ácido ribonucleico mensajero (ARNm), ácido desoxirribonucleico (ADN) u otra táctica de transporte de información genética. que se basa en pequeños virus conocidos como virus asociados a adenovirus (AAV) El progreso en el programa ADEPT ha obtenido financiación suplementaria del 6,2% del Congreso de los EE. UU. en respuesta al brote del virus del Ébola de 2014 en África occidental. Para abordar los brotes actuales y futuros de Ébola, estos fondos se dirigieron al desarrollo, la fabricación y/o la evaluación clínica de varios MCM, incluido uno. La investigación realizada por Moderna y otros participantes de ADEPT ha proporcionado resultados de prueba de concepto de que la administración simultánea de un tratamiento con anticuerpos codificados genéticamente y una vacuna confiere al receptor inmunidad inmediata. Un esfuerzo de seguimiento del programa ADEPT, conocido como el programa Plataforma de Prevención de Pandemias, tiene como objetivo eliminar las pandemias de la lista de angustias de la humanidad con una variedad de tecnologías y prácticas marcadas por la detección temprana de un brote y, dentro de 60 días, el desarrollo. y el despliegue a gran escala de contramedidas protectoras. * Diagnóstico autónomo para permitir la prevención y la terapéutica: opciones profilácticas ante amenazas ambientales y contagiosas (ADEPT: PROTECT) Micrografía electrónica de transmisión de numerosas partículas del virus Chikungunya. (Foto cortesía de los CDC) www.darpa.mil