UNIVERSIDADE REGIONAL BRASILEIRA FACULDADE REGIONAL DA BAHIA BIOMEDICINA ABRAHAM NUNES CEZAR SCHNEERSOHN EPÍTOME: LEUCEMIAS LINFOIDES Salvador 2020 ABRAHAM NUNES CEZAR SCHNEERSOHN EPÍTOME: LEUCEMIAS LINFOIDES Artigo de revisão de literatura apresentado a disciplina Hematologia Clínica e Hemoterapia II como parte dos requisitos necessários à obtenção parcial de nota e concernir o estudo em referência a neoplasia de origem linfoide Docente : Prof(a) Èrica Novaes Soares Salvador 2020 “ Você inspira pessoas que fingem não te ver, acredite. ” SUMÁRIO 1 INTRODUÇÃO ................................ ................................ ................................ ......... 4 1.1 No Brasil ................................ ................................ ................................ ............... 6 2 FISIOPATOLOGIA ................................ ................................ ................................ ... 7 2.1 Fisiopatologia da leucemia linfoide aguda ................................ ....................... 7 2.2 Fisiopatologia da leucemia linfoide crônica ................................ ..................... 7 3 QUADRO CLÍNICO ................................ ................................ ................................ .. 8 3.1 Manifestações clínicas na LLA ................................ ................................ .......... 8 3.2 Manifestações clínicas na LLC ................................ ................................ .......... 8 4 DIAGNÓSTICO ................................ ................................ ................................ ........ 8 4.1 Diagnóstico da LLA ................................ ................................ ............................. 8 4.2 Diagnóstico da LLC ................................ ................................ ............................. 9 5 TRATAMENTO ................................ ................................ ................................ ...... 10 5.1 Tratamento da LLA ................................ ................................ ............................ 10 5.2 Tratamento da LLC ................................ ................................ ............................ 11 6 CONCLUSÃO ................................ ................................ ................................ ........ 11 REFERÊNCIAS ................................ ................................ ................................ ......... 11 4 EPÍTOME: LEUCEMIAS LINFOIDES Abraham Nunes Cezar Schneersohn 1 RESUMO A leucemia linfoide é uma neoplasia maligna que se caracteriza pelo aumento descontrolado na hematopoese das células de origem linfoide. Subdividida em leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucemia linfocítica crônica (LLC), essa doença manifesta - se por meio da produção exacerbada de linfoblastos e sua consequente liberação no sangue (LLA) ou aumento de células linfoides maduras e anormais na circulação (LLC). Neste artigo, serão abordadas as características clínicas e laboratoriais, dados epidemiológicos e f atores prognósticos dessas neoplasias hematológicas, objetivando o conhecimento primordial ao diagnóstico em termos de suspeição e confirmação das leucemias linfoides. Palavras - chave: Leucemia. Linfoide. Neoplasias. Hematologia. ABSTRACT The Lymphoid leukemia is a malignant neoplasm that is characterized by an uncontrolled increase in hematopoiesis of cells of lymphoid origin. Subdivided into acute lymphocytic leukemia (ALL) and chronic lymphocytic leukemia (LLC), this disease manifests itself through the exacerbated production of lymphoblasts and their consequent release into the blood (ALL) or increase in mature and abnormal lymphoid cells in the circulation (LLC). In this article, the clinical and laboratory characteristics, epidemiological data and prognostic factors of these hematological neoplasms will be addressed, aiming at the knowledge essential to diagnosis in terms of suspicion and confirmation of lymphoid leukemias. Keywords: Leukemia. Lymphoid. Neoplasms. Hematology. 1 INTRODU ÇÃ O Com etimologia derivada do grego Leukos (branco) e Haima (sangue) , essa neoplasia é caracterizada por um acúmulo progressivo de leucócitos e distúrbio monoclonal que se desenvolve na medula óssea, parte primordial por produzir as células do sangue. A doença su rge quando as células responsáveis por controlar 1 Neurocientista, pesquisador. Graduando em Biomedicina pela UNIRB 5 infecções, que são os leucócitos, passam a se reproduzir de forma descontrolada e produzindo mais blastos, de modo genérico , t em como principal característica o acúmulo de células doentes na medula óssea, qu e substituem as células sanguíneas normais. Ressalta - se que e xistem mais de 12 tipos de leucemia, subdivididas em quatro primários, que se define como leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia mieloide crônica (LMC), leucemia linfocítica aguda (LLA) e leucem ia linfocítica crônica (LLC). Em se tratando especificamente das leucemias de origem linfocítica (LLA e LLC), sabe - se que a primeira se caracteriza pelo aumento desenfreado da produção de linfoblastos na medula óssea, o que prejudica a hematopoese das dema is linhagens celulares por acúmulo e ocupação espacial nos sítios medulares de produção das células sanguíneas. Já a segunda, difere - se pela liberação de células linfoides maduras, porém patológicas, na circulação. 2 Os fatores etiológicos envolvidos ainda não são consistentes, mas sabe - se que a exposição a drogas antineoplásicas, fatores genéticos e imunológicos, exposição a alguns vírus e irradiação, podem estar relacionados ao surgimento da (LLA), que apresenta maior incidência de em crianças de origem ca ucasianas. No que diz tocante a LLC, não existem evidências associativas a fatores externos como etiologia, embora também haja associação entre a etnia caucasiana e a prevalência desse tipo de neoplasia. 3 As manifestações clínicas mais frequentes na LLA sã o astenia, adinamia, perda ponderal, artralgias e ulcerações orais. Como se trata de um quadro agudo, é comum que o surgimento dos sinais e sintomas se deem de maneira mais abrupta e o comprometimento constitucional seja mais evidente logo no início da doe nça. Já nos quadros de LLC, os sintomas tendem a ser insidiosos e pouco acentuados, podendo se manifestar por meio de astenia, queda no estado geral, infecções de repetição e adenomegalias, não sendo comum a perda ponderal significativa, sudorese e febre. Ademais, boa parte dos casos cursam de modo assintomático. 4 Pesquisas relataram que o histórico familiar da doença hematológica na família 2 COATES, V.; BEZNOS, G. W.; FRANÇOSO, L. A. Medicina do adolescente. 2ª. São Paulo, Sarvier , 2003. 3 BRINCKER, Hans. Population ‐ based age ‐ and sex ‐ specific incidence rates in the 4 main types of leukaemia. Scandinavian journal of haematology , v. 29, n. 3, p. 241 - 249, 1982. 4 BARBOSA, Cássia Maria Passarelli Lupoli et al. Musculoskeletal manifestations as the onset of acute leukemias in childhood. Jornal de pediatria , v. 78, n. 6, p. 481 - 4 84, 2002. 6 é o maior fator de risco para leucemia linfocítica crônica (CLL). O risco de LLC em pessoas com parentes de primeiro grau com LLC é 8,5 vezes maior do que em pacientes sem história familiar. Indivíduos em famílias de origem oriental, por exemplo, têm uma baixa incidência de CLL, independentemente do país de origem também podem desempenhar um papel no risco de LLC. Outro relato bastante alentado nas pesquisas realizada por cientistas nos EUA, presume que altas taxas de CLL foram identificadas em pessoas que vivem ou trabalham em fazendas, além da associação de hepatite C, incluindo LLC, e distúrbios linfoproliferativos. 5 A suspeita diagnóstica se dá por meio da associação clínica com a análise inicial do hemograma e o fechamento diagnóstico deve ser feito pelo mielograma e imunofenotipagem, que diferenciará os subtipos de LLA em linhagem T ou B de acordo com os traços imuno fenotípicos dos linfoblastos. Já nos casos de LLC, a suspeição inicia - se pelos sintomas constitucionais inespecíficos associados a uma leucocitose importante ao hemograma. 6 A confirmação diagnóstica pode ser feita por meio da imunofenotipagem e estudos cit omorfológicos, sendo o mielograma não indicado rotineiramente, embora tenha importância prognóstica e avaliação da eficácia terapêutica estabelecida. 7 1.1 No Brasil Em 2019 o Instituto Nacional de Câncer (INCA) declarou que haveria em torno de 10.800 casos novos de leucemia no Brasil. Como a LLA representa cerca de 12% das leucemias no adulto, pode - se estimar 13.000 casos novos de LLA por ano no país. Com base nos estudos do INCA, estima - se que neste ano, para cada ano do triênio 2020/2022, sej am diagnosticados no Brasil 5.920 casos novos de leucemia em homens e 4.890 em mulheres. Tais valores correspondem a um risco estimado de 5,67 casos novos a cada 100 mil homens e 4,56 casos novos para cada 100 mil mulheres. Pôde - se notar que c erca de 40% d os casos de leucemia linfoide aguda 5 MONTSERRAT, E. Leucemia linfática crónica: clínica, pronóstico y terapia. Enciclopedia iberoamericana de Hematología , 1992. 6 HERNÁNDEZ RAMÍREZ, Porfirio. Leucemia linfoide crónica: Aspectos clínicos y biológicos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia , v. 15, n. 1, p. 7 - 20, 1999. 7 FARIAS, Mariela Granero; CASTRO, Simone Martins de. Diagnóstico laboratorial das leucemias linfóides agudas. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial , v. 40, n. 2, p. 91 - 98, 2004. 7 acontecem em adultos , apesar que e m crianças de até 5 anos o risco de desenvolver leucemia linfoide aguda é maior , a pós essa idade, o risco declina lentamente até a faixa etária dos 20 anos, começando a aumentar lentamen te após os 50 anos. Com base nas estáticas o risco de uma pessoa desenvolver LLA é inferior a 0,1%. Esse risco é ligeiramente maior em homens do que em mulheres e maior em pessoas caucasoide do que negras. Em predomínio a maioria dos casos de LLA ocorre em crianças, mas a maioria das mortes pela doença ocorre em adultos. Isso acontece devido às diferenças da própria doença nas distintas faixas de idade , assim como do tipo de tratamento, uma vez que o organismo das crianças acaba lidando melhor do que o dos adultos quanto a um tratamento mais doloroso , até mesmo devido a alguma combinação terapêutic a durante o tratamento 2 FISIOPATOLOGIA 2.1 Fisiopatologia da leucemia linfoide aguda Com a produção acelerada e descontrolada de linfoblastos pela medula óssea, ocorre a ocupação dos sítios mieloproliferativos e sua consequente saturação, o que impede a formação das demais células sanguíneas, de origem mielocitica e megacariocitica. Com is so, ocorre uma diminuição sérica de hemácias, plaquetas e leucócitos de origem mielocítica, além do aumento significativo de linfoblastos na circulação, sendo estes incapazes de exercer suas funções. Como resultado, podem ocorrer manifestações variadas, co mo infitracao blástica em tecidos moles, anemia normocitica e normocrômica, plaquetopenia e hemorragias. 2.2 Fisiopatologia da leucemia linfoide crônica Devido ao aumento na quantidade sérica de linfócitos maduros com características imunológicas e mol eculares alteradas, pode ocorrer o comprometimento da medula óssea, tecidos moles, tecidos linfoides e do baço. Esse cenário configura um curso insidioso e progressivo da doença, com evolução lenta e manifestações clínicas inespecíficas. 8 3 QUADRO CL Í NICO 3.1 Manifestações clínicas na LLA O quadro clínico tende a ser acentuado e agudo na LLA. Devido às condições hiperbáricas intramedulares, é comum as manifestações álgicas nos ossos. Sintomas como febre, perda ponderal significativa, astenia, adinamia, infecções oportunistas, anemia e linfadenomegalia, embora sejam inespecíficas, costumam estar presentes. Por ocasião da linfoblastocitose, podem surgir acometimentos orais importantes, como edema gengival, ulcerações orais, hipertrofia rápida de tonsilas e quadros álgicos diversos, associados ou não a hemorragias. 8 3.2 Manifestações clínicas na LLC Embora o quadro clínico na LLC tende a ser mais insidioso, é importante atentar para o fato de que esta doença acomete principalmente pessoas com mais de 50 a nos e a evolução arrastada dos parâmetros sintomatológicos podem tardar no diagnóstico precoce. A leucocitose pelo aumento de linfócitos podem simular quadros infecciosos e resultar em tratamentos ineficazes, culminando no diagnostico tardio e consequente desfecho desfavorais em termos prognósticos. Os linfócitos alterados podem infiltrar em grande quantidade no baço, resultando em esplenomegalia palpável ao exame físico, além de possível hempatomegalia e massas tumorais detectáveis a palpação. 9 4 DIAGN Ó ST ICO 4.1 Diagnóstico da LLA O diagnóstico da LLA pode ser feito por meio da associação clínica aos parâmetros laboratoriais. Exames imunofenotípicos, morfológicos, moleculares e citogenéticos são complementares. A suspeita diagnóstica se dá através das 8 CAVALCANTE, Matheus Santos; ROSA, Isabelly Sabrina Santana; TORRES, Fernanda. Leucemia linfoide aguda e seus principais conceitos. Revista Científica da Faculdade de Educação e Meio Ambiente , v. 8, n. 2, p. 151 - 164, 2017. 9 HERNÁNDEZ RAMÍREZ, Porfirio. Leu cemia linfoide crónica: Aspectos clínicos y biológicos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia , v. 15, n. 1, p. 7 - 20, 1999. 9 manifestações clínicas associadas a alterações no hemograma, pode evidenciar anemias normocítica, normocrômica, além de trombocitopenia. A elevação dos índices leucometricos pode atingir níveis acima de 100.000/mm³, embora 25% dos casos se apresentam com v alores inferiores a 4.000/mm³. Já no mielograma, pode ser detectado um aumento significativo no número de blastos, sendo que em uma análise cujos percentuais linfoblasticos sejam superiores a 25% do total de células, é confirmado o diagnóstico de LLA. 10 Os exames de imunofenotipagem, possibilita a distinção em subtipos imunológicos, que se dividem em linhagem celular B ou T e é eficaz na determinação do reconhecimento, especificação, estadiamento e classificação prognóstica. Já as análises citogenéticas e mo leculares concedem uma elucidação mais fundamental no reconhecimento dessas neoplasias, por meio da detecção de alterações genéticas e cromossômicas na linhagem celular estudada. 11 4.2 Diagnóstico da LLC Por muitos anos a leucemia linfocítica crônica (LLC ) foi tradicionalmente considerada como doença do mundo ocidental, mas recentemente esse parâmetro tem sido de grande questionamento na ciência. Os avanços em nossa compreensão dos vários mecanismos patogenéticos na progressão e patobiologia da leucemia aj udaram no desenvolvimento de diretrizes que incorporam marcadores prognósticos mais novos, confiáveis e clinicamente relevantes na LLC. Tais avanços esses desenvolvidos em laboratório, incluem novos marcadores prognósticos, estratificação de risco da doe nça e novos agentes terapêuticos na LLC. Esses avanços na LLC percorreram um longo caminho nas últimas três décadas, desde o desenvolvimento dos sistemas de estadiamento clínico Rai e Binet. Já diante da enunciação dos avanços dentre a patobiologia, desde a definição do IGHV até as vias de sinalização do receptor de células B (BCR) e o microambiente CLL, fizeram uma grande diferença em nossa compreensão dessa doença. O status mutacional dos genes da cadeia pesada de imunoglobulina (IGHV), CD38 e Zap - 70, 10 ALMEIDA, Tereza Joelma Barbosa. Avanços e perspectivas para o diagnóstico da Leucemia Linfóide Aguda. Candombá [ Internet] , p. 40 - 55, 2009. 11 QUIXABEIRA, Valéria Bernadete Leite; SADDI, Vera Aparecida. A importância da imunofenotipagem e da citogenética no diagnóstico das leucemias: uma revisão da literatura. RBAC , v. 40, n. 3, p. 199 - 202, 2008. 10 ab errações cromossômicas e mutações mais recentes são os marcadores de prognóstico clinicamente mais relevantes. Sabe - se que os linfócitos CLL não entram facilmente em metáfase, portanto, as técnicas convencionais de bandagem baseadas em estudos citogenétic os não eram úteis. No entanto, a técnica de hibridização in situ fluorescente (FISH) forneceu dados importantes sobre anormalidades cromossômicas em CLL. Defeitos como del13q14, del11q22 - 23 (gene ATM), del17p13, vias TP53, Trissomia 12 são observados em ma is de 80% dos casos. 5 TRATAMENTO 5.1 Tratamento da LLA A instituição terapêutica na LLA é aplicada mediante confirmação diagnóstica, que se dá através do mielograma, da imunofenotipagem, da citogenética e da citoquímica . Deve ser considerados múltiplos fatores como a idade do paciente, quadro clinico e o grau de comprometimento da doença. No que diz respeito a cronologia do tratamento, primeiro deve ser feita a indução de remissão, que consiste em restaurar a produção normal de células saudávei s e deve ser associado ao tratamento preventivo, com o objetivo de prevenir a doença no sistema nervoso central por meio da aplicação quimeoterápica intratecal. 12 Após, e realizado o processo de consolidação e intensificação tardia, que objetivam evitar a r ecidiva pós remissão. Então é instituída a fase de manutenção terapêutica, que consiste em administração de baixas concentrações de drogas , como 6 - Mercaptopurina e metotrexato , que atuam no prolongamento do tempo de indução, podendo durar até dois anos, e objetiva a prevenção da remissão da doença. Com o diagnóstico precoce e terapia bem aplicada, as chances de cura gira em torno de 90%, o que faz da LLA uma afecção maligna de caráter agressivo, porém com curabilidade elevada. 13 12 SOUZA, Marcelo Dos Santos. Estudo epidemiológico dos casos de leucemia linfoide aguda nas crianças e adolescentes tratados no centro de tratamento onco - hematológico infantil - CETOHI, do hospital regional de Mato Grosso do Sul. 2013. 13 CAZÉ, Marcelino Oliveira; BUENO, Denise; SANTOS, Maria Elisa Ferreira dos. Estudo referencial de um protocolo quimioterápico para leucemia linfocítica aguda infantil. Revista HCPA. Porto Alegre. Vol. 30, n. 1 (2010), p. 5 - 12 , 2010. 11 5.2 Tratamento da LLC A quimioimunoterapia (CIT) se tornou o tratamento de escolha para pacientes com CLL jovens e em boa forma. Vários inibidores das vias de sinalização BCR e drogas imunomoduladoras mostraram eficácia em ensaios clínicos. O avanço mais recente é o uso da terap ia de receptor de antígeno quimérico (CAR) baseada em linfócitos T autólogos. No entanto, a LLC continua sendo uma doença incurável hoje. 6 CONCLUS Ã O É notório que as doenças neoplásicas constituem um desafio diagnóstico e terapêutico em toda comunidade científica mundial. Desse modo, as leucemias linfoides compõem um quadro de pesquisas incansáveis que objetivam detecção, classificação e terapia precoces e eficazes. Como a LLA manifesta - se por meio de quadros abruptos e agressivos e acomete costumeirame nte a infância, sua alta taxa de letalidade em ocasiões de não tratamento adequado, configura um cenário de alerta mediante quaisquer suspeições. A curabilidade de 90% quando conduzida corretamente, corrobora o supracitado. Quanto a LLC, apesar da incurabi lidade e acometimento mais frequente na sexta década de vida, é primordial seu estudo pormenorizado com o intuito de detecção precoce e instituição terapêutica eficaz objetivada na melhoria da qualidade de vida dos acometidos, bem como na manutenção de est udos para que seja possível a elaboração de tratamentos com desfechos curativos. REFER Ê NCIAS ALMEIDA, Tereza Joelma Barbosa. Avanços e perspectivas para o diagnóstico da Leucemia Linfóide Aguda. Candombá [Internet] , p. 40 - 55, 2009. BARBOSA, Cássia Maria Passarelli Lupoli et al. Musculoskeletal manifestations as the onset of acute leukemias in childhood. Jornal de pediatria , v. 78, n. 6, p. 481 - 484, 2002. BRINCKER, Hans. Population ‐ based age ‐ and sex ‐ specific incidence rates in the 4 m ain types of leukaemia. Scandinavian journal of haematology , v. 29, n. 3, p. 241 - 249, 1982. 12 CAVALCANTE, Matheus Santos; ROSA, Isabelly Sabrina Santana; TORRES, Fernanda. Leucemia linfoide aguda e seus principais conceitos. Revista Científica da Faculdade d e Educação e Meio Ambiente , v. 8, n. 2, p. 151 - 164, 2017. CAZÉ, Marcelino Oliveira; BUENO, Denise; SANTOS, Maria Elisa Ferreira dos. Estudo referencial de um protocolo quimioterápico para leucemia linfocítica aguda infantil. Revista HCPA. Porto Alegre. Vol . 30, n. 1 (2010), p. 5 - 12 , 2010. COATES, V.; BEZNOS, G. W.; FRANÇOSO, L. A. Medicina do adolescente 2ª. São Paulo, Sarvier, 2003. FARIAS, Mariela Granero; CASTRO, Simone Martins de. Diagnóstico laboratorial das leucemias linfóides agudas. Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial , v. 40, n. 2, p. 91 - 98, 2004. HERNÁNDEZ RAMÍREZ, Porfirio. Leucemia linfoide crónica: Aspectos clínicos y biológicos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia , v. 15, n. 1, p. 7 - 20, 1999. HERN ÁNDEZ RAMÍREZ, Porfirio. Leucemia linfoide crónica: Aspectos clínicos y biológicos. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia , v. 15, n. 1, p. 7 - 20, 1999. MONTSERRAT, E. Leucemia linfática crónica: clínica, pronóstico y terapia. Enciclopedia iberoamericana de Hematología , 1992. QUIXABEIRA, Valéria Bernadete Leite; SADDI, Vera Aparecida. A importância da imunofenotipagem e da citogenética no diagnóstico das leucemias: uma revisão da literatura. RBAC , v. 40, n. 3, p. 199 - 202, 2008. SOUZA, Marce lo Dos Santos. Estudo epidemiológico dos casos de leucemia linfoide aguda nas crianças e adolescentes tratados no centro de tratamento onco - hematológico infantil - CETOHI, do hospital regional de Mato Grosso do Sul . 2013.