Sonja Knop Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Schwangerschaft Göttinger Schriften zum Medizinrecht Band 20 Universitätsverlag Göttingen Sonja Knop Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Schwangerschaft Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung - Weitergabe unter gleichen Bedingungen 4.0 International Lizenz. erschienen als Band 20 der Reihe „Göttinger Schriften zum Medizinrecht “ im Universitätsverlag Göttingen 2015 Sonja Knop Klinische Prüfungen mit Arzneimitteln in der Schwangerschaft Göttinger Schriften zum Medizinrecht Band 20 Universitätsverlag Göttingen 2015 Bibliographische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliographie; detaillierte bibliographische Daten sind im Internet über <http://dnb.dnb.de> abrufbar. Herausgeber der Reihe Zentrum für Medizinrecht Juristische Fakultät der Georg-August-Universität Göttingen Geschäftsführender Direktor: Prof. Dr. Volker Lipp www.zfm.uni-goettingen.de Autorenkontakt E-Mail: sonja.knop@web.de Dieses Buch ist auch als freie Onlineversion über die Homepage des Verlags sowie über den Göttinger Universitätskatalog (GUK) bei der Niedersächsischen Staats- und Universitätsbibliothek Göttingen (http://www.sub.uni-goettingen.de) erreichbar. Es gelten die Lizenzbestimmungen der Onlineversion. Satz und Layout: Sonja Knop Umschlaggestaltung: Kilian Klapp, Margo Bargheer © 2015 Universitätsverlag Göttingen http://univerlag.uni-goettingen.de ISBN: 978-3-86395-233-4 ISSN: 1864-2144 Meiner Familie Vorwort VI Vorwort Vorwort Die vorliegende Arbeit wurde im September 2014 fertig gestellt und im Sommer- semester 2015 von der Juristischen Fakultät der Georg-August-Universität Göt- tingen als Dissertation angenommen. Neuere Literatur und Rechtsprechung wur- den vereinzelt noch bis September 2015 berücksichtigt, soweit dies sinnvoll und erforderlich war. Besonderer Dank gilt meinem Doktorvater, Herrn Professor Dr. Gunnar Duttge, der die vorliegende Arbeit anregte und mich stetig in meinem Vorhaben unterstützte. Ebenfalls danken möchte ich Herrn Professor Dr. Andreas Spick- hoff für die Übernahme und die rasche Erstellung des Zweitgutachtens. Den Her- ausgebern der »Göttinger Schriften zum Medizinrecht« danke ich für die Aufnah- me der Arbeit in ihre Schriftenreihe. Die Entstehung der Arbeit ist auch maßgeblich durch die Tätigkeit als studen- tische Hilfskraft im Zentrum für Medizinrecht der Juristischen Fakultät der Georg-August-Universität Göttingen und die Tätigkeit als Mitarbeiterin der Ethik- Kommission der Universitätsmedizin Göttingen gefördert worden. Dank gebührt deshalb den ehemaligen Kollegen aus dem Zentrum für Medizinrecht und aus der Ethik-Kommission für den gedanklichen Austausch, ihre stetige Motivation und ihre Unterstützung bei der Ausarbeitung, insbesondere Alexandra Weber und Marc Waschkewitz. Vorwort VIII Danken möchte ich auch besonders meiner Familie und meinen Freunden für ihre Unterstützung beim Verfassen der Arbeit. So danke ich meinen Eltern Jutta und Klaus-Dieter Schmitt und meiner Großmutter Annemarie Höhle, die mich stets bei allen meinen Schritten und Entscheidungen vorbehaltlos unterstützt ha- ben. Bezüglich des Korrekturlesens danke ich Renate Knop und Bärbel Boden- dörfer. Mein größter Dank gilt schließlich meinem Ehemann Dr. Daniel Knop. Er hat mir zu jeder Zeit Kraft gegeben, mich mit Rat und Tat unterstützt und mir in unserem gemeinsamen Lebensweg genügend Freiraum gegeben, um diese Arbeit abzuschließen. Inhaltsübersicht Inhaltsübersicht VORWORT .................................................................................................................... VII INHALTSÜBERSICHT ................................................................................................ IX INHALTSVERZEICHNIS........................................................................................ XIII ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ...........................................................................XXV EINFÜHRUNG................................................................................................................. 1 § 1 Einleitung und Problemdarstellung ........................................................................... 1 A. Bedeutung und Problemgehalt des Themas ......................................................... 1 B. Gegenstand der Untersuchung ............................................................................. 15 KAPITEL 1: GRUNDLAGEN UND BEGRIFFSKLÄRUNGEN...................... 17 § 2 Begriffsklärungen ....................................................................................................... 17 A. Schwangerschaft und Nasciturus ......................................................................... 18 B. Medizinische Forschung mit Menschen .............................................................. 19 C. Arzneimittel ............................................................................................................. 20 Inhaltsübersicht X D. Klinische Prüfung von Arzneimitteln ................................................................. 22 § 3 Verfassungsrechtliche Grundlagen .......................................................................... 28 A. Grundrechte der Schwangeren ............................................................................. 29 B. Rechtspositionen des Nasciturus .......................................................................... 47 C. Elternrechte.............................................................................................................. 67 D. Grundrechte des Sponsors und des Prüfarztes ................................................. 69 § 4 Abgrenzung der klinischen Arzneimittelprüfung von der Heilbehandlung und dem Heilversuch ................................................................................................ 72 A. Allgemeine Voraussetzungen der Heilbehandlung ............................................ 74 B. Allgemeine Voraussetzungen des Heilversuchs ................................................. 84 C. Besondere Voraussetzungen durch den Arzneimitteleinsatz ........................... 86 D. Tabellarische Übersicht: Voraussetzungen der Heilbehandlung und des Heilversuchs ............................................................................................................ 90 § 5 Prinzipien der medizinischen Forschung ............................................................... 90 A. Fürsorge- und Nichtschadensprinzip .................................................................. 93 B. Gerechtigkeitsprinzip.............................................................................................. 99 C. Prinzip der Autonomie .........................................................................................100 D. Das prozedurale Prinzip der Begutachtung durch eine Ethik-Kommission ...............................................................................................104 KAPITEL 2: GRUNDKONSTANTEN DER LEGITIMATION KLINISCHER PRÜFUNGEN MIT SCHWANGEREN .....................................107 § 6 Analyse ethischer Leitlinien und rechtlicher Regelungen zur klinischen Prüfung mit Schwangeren ......................................................................................108 A. Inhaltliche Anforderungen und Bindungswirkungen der einzelnen Regelungen an die klinische Prüfung mit Schwangeren .................................109 B. Gemeinsamkeiten und Abweichungen der ethischen Leitlinien und rechtlichen Regelungen........................................................................................146 C. Regelungen mit besonderer Bindungswirkung .................................................148 D. Zusammenfassung................................................................................................150 § 7 Der Nasciturus als Versuchsteilnehmer der klinischen Prüfung ......................151 § 8 Relative Grenzen der klinischen Prüfung mit Schwangeren .............................154 A. Nutzen-Risiko-Abwägung ...................................................................................154 B. Einwilligung und Aufklärung ..............................................................................167 § 9 Absolute Grenzen kraft Vulnerabilität..................................................................198 A. Vulnerabilität .........................................................................................................199 Inhaltsübersicht XI B. Subsidiarität ............................................................................................................ 203 C. Weitere Schutzkriterien aufgrund körperlicher Vulnerabilität ....................... 205 D. Grenzen der klinischen Prüfung durch die Menschenwürde des Nasciturus .............................................................................................................. 206 E. Besondere Schutzkriterien aufgrund eingeschränkter Selbstbestimmung der Schwangeren................................................................................................... 218 KAPITEL 3: EINSCHLUSS SCHWANGERER FRAUEN IN KLINISCHE PRÜFUNGEN NACH DEM GELTENDEN ARZNEIMITTELRECHT ...... 223 § 10 Die Studientypen der klinischen Prüfung mit Schwangeren unter den konkreten Anforderungen des Arzneimittelgesetzes ....................................... 223 A. Mögliche Studientypen......................................................................................... 224 B. Allgemeine Voraussetzungen des § 40 Abs. 1 S. 1 AMG ............................... 225 C. Teilnehmerspezifische Voraussetzungen des AMG ........................................ 227 D. Weitere allgemeine Voraussetzungen des § 40 Abs. 1-3 AMG .................... 268 § 11 Sonderproblem: Einsatz von Placebo................................................................. 276 A. Allgemeine Bedingungen des Einsatzes von Placebo im Rahmen der Kontrollgruppe ..................................................................................................... 278 B. Besonderheiten der Placebogabe bei der klinischen Prüfung mit Schwangeren ......................................................................................................... 282 C. Einwilligung und Aufklärung .............................................................................. 283 KAPITEL 4: RESÜMEE: REFORMBEDARF DES AMG ................................. 285 § 12 Regelungsdefizite und Regelungsvorschlag ....................................................... 285 § 13 Ausblick ................................................................................................................... 296 ZUSAMMENFASSUNG DER WESENTLICHEN ERGEBNISSE ................. 299 ANHANG ....................................................................................................................... 305 LITERATURVERZEICHNIS .................................................................................... 317 Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis VORWORT .................................................................................................................... VII INHALTSÜBERSICHT ................................................................................................ IX INHALTSVERZEICHNIS........................................................................................ XIII ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ...........................................................................XXV EINFÜHRUNG................................................................................................................. 1 § 1 Einleitung und Problemdarstellung ........................................................................... 1 A. Bedeutung und Problemgehalt des Themas ......................................................... 1 B. Gegenstand der Untersuchung ............................................................................. 15 I. Ziel und Grundthese ........................................................................................... 15 II. Thematische Eingrenzung ................................................................................ 15 III. Gang der Erörterung ....................................................................................... 16 KAPITEL 1: GRUNDLAGEN UND BEGRIFFSKLÄRUNGEN...................... 17 § 2 Begriffsklärungen ....................................................................................................... 17 Inhaltsverzeichnis XIV A. Schwangerschaft und Nasciturus.......................................................................... 18 B. Medizinische Forschung mit Menschen .............................................................. 19 C. Arzneimittel.............................................................................................................. 20 D. Klinische Prüfung von Arzneimitteln ................................................................. 22 I. Zweck der klinischen Prüfung ........................................................................... 24 II. Die Phasen der klinischen Prüfung ................................................................. 24 III. Methoden der klinischen Prüfung ................................................................. 27 § 3 Verfassungsrechtliche Grundlagen .......................................................................... 28 A. Grundrechte der Schwangeren ............................................................................. 29 I. Menschenwürdegarantie ..................................................................................... 30 1. Rechtswirkungen der Menschenwürdegarantie ......................................... 31 2. Sinngehalt der Menschenwürdegarantie ...................................................... 32 a) Positive Begriffsbestimmung ................................................................... 33 aa) Leistungstheorie................................................................................. 33 bb) Anerkennungs- oder Kommunikationstheorie ............................ 33 cc) Wert- oder Mitgifttheorien .............................................................. 34 b) Negative Begriffsbestimmung ................................................................. 35 aa) Objektformel ...................................................................................... 35 bb) Demütigung ....................................................................................... 36 cc) Rechtsprechungspraxis des Bundesverfassungsgerichts ............. 37 c) Stellungnahme............................................................................................. 39 II. Recht auf Leben und körperliche Unversehrtheit ........................................ 40 III. Allgemeines Persönlichkeitsrecht................................................................... 41 1. Körperbezogenes Selbstbestimmungsrecht................................................ 43 2. Recht auf informationelle Selbstbestimmung ............................................ 44 IV. Religions-, Weltanschauungs- und Gewissensfreiheit ................................ 45 B. Rechtspositionen des Nasciturus .......................................................................... 47 I. Menschenwürdegarantie und Recht auf Leben ............................................... 50 1. Wortsinn........................................................................................................... 50 2. Systematische Auslegung ............................................................................... 51 3. Historische Auslegung ................................................................................... 51 4. Teleologische Auslegung ............................................................................... 54 5. Rechtsprechungspraxis des Bundesverfassungsgerichts ........................... 54 6. Menschenwürde- und Lebensschutz des Nasciturus im rechtswissenschaftlichen Schrifttum ........................................................... 56 a) Beginn des Lebens und der Menschenwürde ........................................ 57 b) Schutz durch die objektiv-rechtliche Werteordnung ........................... 57 c) Abgestufter Grundrechtsschutz............................................................... 58 Inhaltsverzeichnis XV d) Subjektiv-rechtlicher Schutz .................................................................... 59 7. Stellungnahme ................................................................................................. 60 II. Recht auf körperliche Unversehrtheit ............................................................. 62 III. Allgemeines Persönlichkeitsrecht .................................................................. 62 C. Elternrechte ............................................................................................................. 67 D. Grundrechte des Sponsors und des Prüfarztes ................................................. 69 I. Wissenschafts- und Forschungsfreiheit ........................................................... 70 II. Berufsfreiheit ...................................................................................................... 71 § 4 Abgrenzung der klinischen Arzneimittelprüfung von der Heilbehandlung und dem Heilversuch ................................................................................................ 72 A. Allgemeine Voraussetzungen der Heilbehandlung............................................ 74 I. Medizinische Indikation und Behandlung lege artis ...................................... 77 II. Informierte Einwilligung................................................................................... 78 1. Einwilligung bei einwilligungsfähigen, volljährigen Patienten ................. 78 2. Einwilligung bei einwilligungsunfähigen, volljährigen Patienten ............ 78 3. Einwilligung bei minderjährigen Patienten ................................................. 79 4. Mutmaßliche Einwilligung ............................................................................ 81 5. Aufklärung ....................................................................................................... 82 B. Allgemeine Voraussetzungen des Heilversuchs ................................................. 84 C. Besondere Voraussetzungen durch den Arzneimitteleinsatz ........................... 86 I. Einsatz eines Arzneimittels innerhalb der Zulassung .................................... 86 II. Einsatz eines noch nicht zugelassenen Arzneimittels .................................. 87 III. Einsatz von zugelassenen Arzneimitteln außerhalb der Zulassung ......... 88 IV. Besondere Aufklärungspflichten .................................................................... 89 D. Tabellarische Übersicht: Voraussetzungen der Heilbehandlung und des Heilversuchs ............................................................................................................ 90 § 5 Prinzipien der medizinischen Forschung ............................................................... 90 A. Fürsorge- und Nichtschadensprinzip .................................................................. 93 I. Wissenschaftliche Qualität medizinischer Versuche ...................................... 93 II. Nutzen-Risiko-Abwägung ................................................................................ 94 1. Nutzen .............................................................................................................. 95 2. Risiko ................................................................................................................ 97 3. Nutzen-Risiko-Verhältnis .............................................................................. 98 B. Gerechtigkeitsprinzip ............................................................................................. 99 I. Ein- und Ausschlusskriterien medizinisch-wissenschaftlicher Versuche ... 99 II. Subsidiaritätsprinzip......................................................................................... 100 Inhaltsverzeichnis XVI C. Prinzip der Autonomie .........................................................................................100 I. Freiwilligkeit........................................................................................................101 II. Informierte Einwilligung .................................................................................102 D. Das prozedurale Prinzip der Begutachtung durch eine Ethik-Kommission ...............................................................................................104 KAPITEL 2: GRUNDKONSTANTEN DER LEGITIMATION KLINISCHER PRÜFUNGEN MIT SCHWANGEREN .....................................107 § 6 Analyse ethischer Leitlinien und rechtlicher Regelungen zur klinischen Prüfung mit Schwangeren ......................................................................................108 A. Inhaltliche Anforderungen und Bindungswirkungen der einzelnen Regelungen an die klinische Prüfung mit Schwangeren .................................109 I. Ausgewählte internationale Rechtsquellen zur klinischen Prüfung ...........110 1. Regelungen der Weltgesundheitsorganisation ..........................................110 a) Guidelines for Good Clinical Practice (GCP) for Trials on Pharmaceutical Products (WHO-GCP-Guidelines)...........................110 b) Operational Guidelines for Ethics Committees That Review Biomedical Research................................................................................111 c) Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP): Guidance for Implementation (WHO-GCP-Handbook) .................112 2. Regelungen des Europarates .......................................................................113 a) Empfehlung betreffend Medical Research on Human Beings .........113 b) Biomedizinkonvention............................................................................115 c) Zusatzprotokoll biomedizinische Forschung der Biomedizinkonvention ............................................................................116 d) Leitfaden für Mitglieder Medizinischer Ethikkommissionen (REC) (CDBI-Leitfaden-REC) ..............................................................118 3. Empfehlungen von Nichtregierungsorganisationen ...............................121 a) Deklaration von Helsinki des Weltärztebundes ..................................121 b) International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects des Rats für Internationale Organisationen der medizinischen Wissenschaft (CIOMS-Guidelines) ...............................................................................123 c) Regelungen der International Conference in Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use ...............................................................................................126 II. Ausgewählte Regelungen der Europäischen Union ...................................127 1. Richtlinien der Europäischen Union .........................................................127 a) Richtlinie 2001/20/EG...........................................................................127 b) Richtlinie 2001/83/EG ..........................................................................128 Inhaltsverzeichnis XVII c) Richtlinie 2005/28/EG........................................................................... 129 2. Regelungen des Ausschusses für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur ............................................................ 130 a) Note for Guidance on Good Clinical Practice (CHMP/ICH-GCP-Guideline) ............................................................. 131 b) Note for Guidance on General Considerations for Clinical Trials (CHMP/ICH-General Considerations-Guideline) ............................ 132 c) Guideline on the Exposure to Medicinal Products During Pregnancy: Need for Post Autorisation Data des CHMP (CHMP-Pregnancy-Guideline) .............................................................. 135 d) Guideline on Risk Assessment of Medicinal Products on Human Reproduction and Lactation: from Data to Labeling des CHMP (CHMP-Reproduction-Guideline) ........................................................ 136 III. Ausgewählte deutsche Rechtsgrundlagen für die klinische Prüfung ...... 136 1. Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln (AMG).............................. 136 2. Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-V) ........................................................ 137 3. Arzneimittelprüfrichtlinien.......................................................................... 138 4. Dritte Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts .................................... 139 5. Bekanntmachung der Grundsätze für die ordnungsgemäße Durchführung der klinischen Prüfung von Arzneimitteln des Bundesministers für Gesundheit (BMG-Grundsätze zur ordnungsgemäßen Durchführung) .................. 140 IV. Tabellarische Übersicht über die Anforderungen der Regelungen an die klinische Prüfung mit Schwangeren ...................................................... 143 B. Gemeinsamkeiten und Abweichungen der ethischen Leitlinien und rechtlichen Regelungen ....................................................................................... 146 C. Regelungen mit besonderer Bindungswirkung................................................. 148 D. Zusammenfassung................................................................................................ 150 § 7 Der Nasciturus als Versuchsteilnehmer der klinischen Prüfung ...................... 151 § 8 Relative Grenzen der klinischen Prüfung mit Schwangeren ............................. 154 A. Nutzen-Risiko-Abwägung ................................................................................... 154 I. Der Nutzen für die betroffene Person i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG ............................................................................ 156 1. Eigennutzen ................................................................................................... 156 2. Gruppennutzen ............................................................................................. 158 Inhaltsverzeichnis XVIII 3. Fremdnutzen .................................................................................................162 4. Übersicht über die Nutzeneinteilung .........................................................163 II. Vorhersehbare Risiken und Nachteile der betroffenen Person i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG...........................................................................163 1. Eigenrisiken ...................................................................................................164 2. Fremdrisiken ..................................................................................................164 3. Übersicht über die Risikoeinteilung ...........................................................165 III. Voraussichtliche Bedeutung des Arzneimittels für die Heilkunde i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG...................................................................165 IV. Ärztlich vertretbares Nutzen-Risiko-Verhältnis i.S. des § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 2 AMG..........................................................................165 V. Fazit ....................................................................................................................166 B. Einwilligung und Aufklärung ..............................................................................167 I. Einwilligung zu Eingriffen in die körperliche Integrität der Mutter..........167 II. Einwilligung zu Eingriffen in die körperliche Integrität des Nasciturus .........................................................................................................169 1. Einwilligungsbedürfnis ................................................................................169 2. Die sorgerechtliche Einwilligung als Grenze der Dispositionsbefugnis der Mutter ...............................................................171 a) Behandlungszwang der Mutter zu Gunsten des Kindes ....................171 b) Behandlungsverbot der Mutter..............................................................178 c) Zwischenergebnis.....................................................................................179 3. Entscheidungszuständigkeit bei der sorgerechtlichen Einwilligung .....179 a) Sorgerecht bei ungeborenen Kindern ...................................................180 b) Alleinentscheidungszuständigkeit der Mutter .....................................181 aa) Alleinentscheidungsrecht bei Versagung der Behandlung ........182 bb) Alleinentscheidungsrecht bei der Zustimmung zu der Behandlung ......................................................................................183 c) Entscheidung bei Dissens .......................................................................188 4. Fazit.................................................................................................................188 III. Sonderproblem: Minderjährigkeit oder Einwilligungsunfähigkeit der Schwangeren ....................................................................................................189 1. Einwilligung für die minderjährige Schwangere ......................................190 2. Einwilligung für die einwilligungsunfähige, volljährige Schwangere ....191 3. Stellvertretende Einwilligung für den Nasciturus ....................................191 a) Elterliche Sorge bei Minderjährigkeit der Schwangeren ....................192 b) Elterliche Sorge bei Einwilligungsunfähigkeit der Schwangeren .....193 IV. Aufklärung .......................................................................................................195 § 9 Absolute Grenzen kraft Vulnerabilität..................................................................198