ПРАЦІ ЛАТВІЙСЬКОЇ АКАДЕМІЇ НАУК. Розділ B, Том 77 (2023), No 2 (743), с. 83-91. DOI: 10.2478/prolas-2023-0012 Огляд АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ IC ПІДКЛАСУ: УСВІДОМЛЕНИЙ ВИБІР Наталія Сидорова Українська військово-медична академія, вул. Князів Острозьких, 45/1, корпус 33, Київ, 01015, УКРАЇНА synn.kiev@gmail.com Відповідальний за подачу: Оскарс Калейс У статті наведено дані про найчастіше застосовувані антиаритмічні засоби IC підкласу: пропафенон, флекаїнід та препарат, який виро- бляють у Латвії, – етацизин. Визначено особливості та пріоритетні напрями застосування кожного з цих препаратів. Проведено критич- ний аналіз результатів досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I і CAST-II та запропоновано шляхи подальшого вивчення анти- аритмічних препаратів IC підкласу в контексті сучасних стратегій лікування. Результати досліджень CAST-I і CAST-II слід інтерпретувати з урахуванням гетерогенності антиаритмічних препаратів ІС підкласу та того факту, що серед представників цього підкласу, які нині за- реєстровані та дозволені до застосування в Україні, в дослідженні CAST-I вивчали лише флекаїнід, а в дослідженні CAST-II – жоден із цих засобів. Етацизин займає окрему позицію як перспективний препарат, особливо ефективний у лікуванні вагус-індукованих порушень серцевого рит- му, з невеликою кількістю протипоказань і взаємодій з іншими лікарськими засобами порівняно з пропафеноном і флекаїнідом. Незважаючи на багаторічне застосування в низці країн, цей препарат залишається «невидимим» для дослідників у всьому світі через обмежену кількість міжнародних досліджень. Автор звертає увагу на необхідність переоцінки ролі антиаритмічних препаратів із застарілою доказовою базою (в деяких випадках досить обмеженою) в сучасних терапевтичних стратегіях. На думку автора, нагальною є потреба як у нових експеримен- тальних дослідженнях, що мають на меті з’ясувати можливості препаратів ІС підкласу щодо впливу на нові фармакологічні мішені в аритмо- логії, так і в масштабних добре спланованих дослідженнях безпеки та ефективності застосування цих лікарських засобів у сучасній реальній клінічній практиці. Ключові слова: антиаритмічна терапія, етацизин, флекаїнід, пропафенон, аритмії. ВСТУП Серцеві аритмії та їх лікування завжди є приводом для особли- вої обережності не лише лікарів-терапевтів, але й кардіологів, що пов’язано з можливими побічними ефектами антиаритмічних пре- паратів (ААП), зокрема І класу. Метою цієї статті є висвітлення су- часного стану проблеми ААП ІС підкласу, які застосовують в Украї- ні, виявлення прогалин у розумінні їхньої ефективності та безпеки з погляду нових стратегій лікування в кардіології та фармакологіч- них мішеней в аритмології, а також пошук перспективних напрямів подальшого вивчення представників цього підкласу для забезпе- чення сучасної доказової бази їх застосування, що може вплинути на формування рекомендацій і настанов у майбутньому. ДОСЛІДЖЕННЯ CAST-I ТА CAST-II: ЧИ ДІЙС- НО ЇХНІ РЕЗУЛЬТАТИ Є ВИЧЕРПНИМИ? Не останню роль у настороженому ставленні лікарів до ААП ІС підкласу відіграли результати досліджень Cardiac Arrhythmia Suppression Trials (CAST)-I та CAST-II, після яких навіть виокремили «пре-CAST еру» та «пост-CAST еру» (Moroz and Lipnitskiy, 2006). Од- нак слід підкреслити, що результати цих досліджень, опубліковані понад 30 років тому, потребують певного критичного осмислення з огляду на те, що, за чинними настановами, препарати, залучені до цих досліджень, за винятком флекаїніду, не застосовують у клініч- ній практиці (принаймні в Україні), на відміну від ААП, які не розгля- далися в цих дослідженнях, але були змушені взяти на себе тягар і обмеження цих результатів. Тому, щоб відновити справедливість, слід детально розглянути результати досліджень CAST-I і CAST-II. Метою дослідження CAST-I була оцінка безпеки ААП ІС підкласу енкаїніду, флекаїніду та морацизину в пацієнтів після інфаркту міо- карда (ІМ) з безсимптомними або помірно симптомними шлуноч- ковими аритміями (The CAST Investigators, 1989). Критеріями включення в це багатоцентрове рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження були: • термін від 6 діб до 2 років після ІМ; • наявність даних холтерівського моніторування електрокардіо- грами (ЕКГ) впродовж щонайменше 18 годин; • наявність в середньому 6 передчасних деполяризацій шлу- ночків на годину; • фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) менш ніж 55% для пацієнтів, які перенесли ІМ впродовж 90 діб до включення в дослідження, або менш ніж 40% для тих, хто переніс ІМ у пе- ріод від 90 діб до 2 років. Критеріями виключення були наявність виражених симптомних шлуночкових аритмій (із симптомами, які призводять до втрати працездатності, синкопе або пресинкопе) або ≥ 15 послідовних передчасних шлуночкових деполяризацій із частотою 120 за 1 хв. У першій фазі дослідження ААП призначали для виявлення осіб, у яких ектопічні шлуночкові скорочення були ефективно пригні- чені і яким згодом було призначено прийом ААП або відповідного плацебо (фаза відкритого титрування дози). Основною кінцевою точкою була аритмічна смерть або зупинка серця. На основі даних станом на 30 березня 1989 року 2309 пацієнтів © Автори Ця стаття знаходиться у відкритому доступі та поширюється на умовах ліцензії Creative Commons Attribution (CC BY) (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 увійшли у фазу відкритого титрування дози в дослідженні CAST-I, ефективне пригнічення шлуночкової аритмії було досягнуто у 1727 учасників, яких згодом було рандомізовано для отримання засліп- леної терапії: • 1455 осіб отримували енкаїнід 35-50 мг тричі на добу, або фле- каїнід 100-150 мг двічі на добу (n = 730), або плацебо (n = 725). Результати представлені для обох препаратів разом, оскільки «дослідження не було спрямоване на виявлення індивідуаль- них відмінностей між цими двома препаратами» (The CAST Investigators, 1989); • 272 особи отримували морацизин або плацебо. Результати цієї частини дослідження не були опубліковані у зв’язку з рі- шенням Комітету з моніторингу даних дослідження CAST про продовження спостереження за терапією цим препаратом. Аналіз основних характеристик пацієнтів, включених у дослі- дження CAST-I, звертає увагу на відносно тривалий часовий інтер- вал після ІМ, що, на нашу думку, могло вплинути на результати, та значну кількість препаратів (окрім ААП), які призначали учасникам дослідження. Найчастіше (36,0-40,0%) пацієнти отримували понад п’ять препаратів, зокрема тих, що взаємодіють з ААП ІС підкласу або можуть мати власний проаритмогенний потенціал. Наприклад, 21,2% пацієнтів додатково до енкаїніду/флекаїніду отримували ди- гоксин. Попередній звіт дослідження CAST-I показав, що за середній 10-місячний період подальшого спостереження як смерть від усіх причин, так і неаритмічна смерть або зупинка серця ставалися до- стовірно рідше в групі плацебо порівняно з групою пацієнтів, які отримували енкаїнід або флекаїнід (The CAST Investigators, 1989). Загальна смертність серед пацієнтів, які отримували енкаїнід або флекаїнід, становила 7,7%, а в групі плацебо – 3,0% (відносний ри- зик (ВР): 2,5; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,6-4,5), смертність від арит- мії та нефатальна зупинка серця: 4,5 і 1,2% відповідно (ВР: 3,6; 95% ДІ 1,7-8,5). Однак, враховуючи дизайн дослідження та передумови включення в нього пацієнтів, ці препарати продемонстрували свою антиаритмічну ефективність, а їх застосування достовірно зменши- ло загальну кількість передчасних шлуночкових деполяризацій. Загальний висновок дослідження CAST-I був таким: «Ні енкаїнід, ні флекаїнід не слід застосовувати для лікування пацієнтів з без- симптомною або малосимптомною шлуночковою аритмією після ІМ, навіть незважаючи на те, що ці препарати можуть бути вихідно ефективними для пригнічення шлуночкової аритмії. Чи поширю- ються ці результати на інших пацієнтів, які можуть бути кандида- тами на антиаритмічну терапію, невідомо» (The CAST Investigators, 1989). У квітні 1989 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала припинити подальші дослідження енкаїніду та фле- каїніду через значно вищу смертність у групі пацієнтів, які отриму- вали такі препарати. У цей період у дослідженні CAST-I уже було обстежено 320 пацієнтів у групі «морацизин проти плацебо» і ви- явлено позитивну тенденцію до зниження смертності в групі ліку- вання активним препаратом, що зумовило продовження вивчення морацизину в дослідженні CAST-II. Дизайн дослідження CAST-II був сфокусований на пацієнтах, у яких антиаритмічна терапія ААП ІС підкласу може бути ефектив- нішою. З цієї причини дизайн дослідження CAST-I був змінений – період включення пацієнтів після ІМ був скорочений до 90 діб, ФВ ЛШ була обмежена рівнем ≤ 40%, не включали пацієнтів зі шлуноч- ковою тахікардією тривалістю ≥ 30 с, а також було дозволено збіль- шувати дозу морацизину до 900 мг/добу, якщо це було необхідно для досягнення адекватного пригнічення аритмії (зменшення пе- редчасних деполяризацій шлуночків щонайменше на 80% або що- найменше на 90% випадків нестійкої шлуночкової тахікардії) (The CAST II Investigators, 1992). Автори дослідження планували провести його у два етапи: ко- роткостроковий (n = 2200) до 1 січня 1992 року та довгостроковий (n = 2100) до 1 квітня 1994 року. У липні 1991 року Рада з моніторингу даних дослідження CAST рекомендувала достроково припинити дослідження CAST-II на ко- роткостроковому етапі з двох причин (The CAST II Investigators, 1992): • дані двотижневого дослідження низьких доз морацизину (200 мг тричі на добу) виявили вищу смертність у групі ліку- вання активним препаратом порівняно з групою плацебо (17 випадків порівняно з трьома випадками, нескориговане зна- чення р < 0,001, скориговане р < 0,02, ВР: 5,6; 95% ДІ 1,7-19,1); • імовірність позитивних результатів довготривалої фази дослі- дження була низькою. Важливо підкреслити, що 14 із 17 смертей у групі морацизину в цій короткостроковій фазі дослідження CAST-II були пов’язані з аритміями. Однак у довгостроковій частині дослідження групи плацебо та морацизину суттєво не відрізнялися за кількістю випад- ків смерті або зупинки серця через аритмії (42 проти 49 випадків відповідно, р = 0,40), але нефатальні побічні ефекти були частіши- ми в групі морацизину порівняно з групою плацебо (двостороннє р = 0,03). Висновок дослідження CAST-II, як і у випадку з ААП, які вивчали в дослідженні CAST-I (флекаїнід та енкаїнід), свідчить про те, що застосування морацизину для пригнічення безсимптомних або помірно симптомних передчасних шлуночкових деполяриза- цій з метою зниження смертності у хворих з ІМ видається не тільки неефективним, але навіть шкідливим (The CAST II Investigators, 1992). Отже, і дослідження CAST-I, і дослідження CAST-II були присвя- чені вивченню впливу на виживаність пацієнтів з ІМ лише трьох ААП ІС підкласу – енкаїніду та флекаїніду в комбінованій групі (оби- два є похідними бензаміду), а також морацизину (похідне феноті- азину). Причини та механізми підвищення смертності від аритмій і загальної смертності у пацієнтів з ІМ в анамнезі, які отримували індексовані ААП ІС підкласу, на сьогодні не встановлені (ймовірно, за рахунок проаритмогенного ефекту), хоча ці препарати справля- лися зі своїм основним завданням – зменшували кількість перед- часних шлуночкових деполяризацій. В дослідженнях CAST-I та CAST-II не оцінювали широко засто- совувані нині ААП ІС підкласу пропафенон та етацизин, а обме- ження їх застосування були результатом екстраполяції результа- тів, отриманих для флекаїніду, енкаїніду та морацизину. Цікаво, що останній, як і етацизин, був розроблений у СРСР, а ліцензія на виробництво морацизину була продана компанії DuPont напри- кінці 1970-х років (Chazov and Golicin, 2010). Морацизин почали вивчати та застосовувати в США, де він отримав назву в Міжна- родній номенклатурі непатентованих назв лікарських засобів (https://extranet.who.int/tools/inn_global_data_hub/INN_Hub.php?c ode=aSJINNINNINNnLZGWZTN6U9m/mIGQmjgcr4bGOmyIopoeAkH6 Vlspz0qA65JTwZ4OF4qrGxc). Історію не змінити, але було б цікаво подивитися на результати рандомізованих контрольованих дослі- джень, якби вони включали сучасні ААП ІС підкласу (наприклад, пропафенон та етацизин). Слід зазначити, що дослідження CAST-I і CAST-II проводили в той час, коли інші стратегії (хірургічна реваскуляризація) та препарати, які зараз застосовують у пацієнтів з ішемічною хворобою серця, тільки починали використовувати, вони були обмежено доступ- ними, а знання про патофізіологію ІМ були неповними. Крім того, деякі із сучасних підходів до лікування мають прямі й опосередко- вані антиаритмічні ефекти та сприяють більшій виживаності таких пацієнтів: бета-адреноблокатори, блокатори ренін-ангіотензино- вої системи, статини, антитромбоцитарна/антикоагулянтна терапія тощо (Lei et al., 2018; Sydorova, 2021). Тобто їх взаємодія з ААП ІС підкласу може бути важливою і навіть корисною та потребує нових досліджень. Таким чином, дослідження CAST-I і CAST-II (проведені понад 30 років тому) не повною мірою відповідають сучасній клінічній практиці, їхні результати ґрунтуються на вивченні препаратів, які, за винятком флекаїніду, нині не використовуються у більшості кра- їн, а обмеження, накладені на підставі цих результатів, стосуються всього ІС підкласу. Слід також враховувати, що сучасна практика ведення хворих як у гострому періоді ІМ, так і в постінфарктному періоді суттєво відрізняється порівняно з періодом 1980-х років, а більшість нових підходів до ведення хворих мають сприятливий ефект щодо профілактики аритмій та прогнозу таких хворих. Наве- дені вище висновки обґрунтовують початок дискусії про необхід- ність нового етапу у вивченні ААП ІС підкласу як в аспекті загальної Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 Примітки: МОК – модифікована Оксфордська класифікація, ПД – потенціал дії, АВВ – атріовентрикулярний вузол. Таблиця 1. Особливості електрофізіологічних властивостей ААП ІС підкласу ААП ІС підкласу Блокада Na + -каналів Основний електрофізіологічний ефект Додаткові ефекти Клас за MOК Етацизин Тривала блокада Na + -каналів з внутрішньої та зовнішньої сторони мембрани клітини міокарда Зменшення швидкості наростання ПД: зменшення амплітуди та уповільнення процесів інактивації та реактивації швидкого потоку Na + без впливу на потенціал спокою. Подовження тривалості періодів рефрактерності передсердь і АВВ. Уповільнення швидкості уповільнення ПД у передсердних і шлуночкових волокнах Пуркіньє та додаткових шляхах збудження по АВВ і пучку Кента Впливає на повільні Са 2+ -канали мембран. Для цього препарату описаний помірний ваголітичний ефект Ic, IIc(?), IVa(?) Флекаїнід Виражене пригнічення швидких Na + -каналів серця (повільне зв’язування з каналами та дисоціація від них) Диференційований вплив на тривалість змін біоелектричного потенціалу м’язів шлуночків (майже не впливає) та волокон Пуркіньє (скорочує тривалість) Слабко пригнічує повіль- ні Са 2+ -канали міокарда (у високих концентраціях) Ic, IVb Пропафенон Зменшення швидкого вхідного току зі зниженням швидкості деполяризації Подовження проведення імпульсу через передсердя, АВВ, в значній мірі через провідну систему Гіса–Пуркіньє. Пригнічення проведення імпульсу по додаткових шляхах (синдром WPW) завдяки подовженню періоду рефрактерності або блокаді шляху проведення як в антеградному, так і в ретроградному напрямках. Зниження спонтанної збудливості внаслідок підвищення порогу чутливості міокарда зі зниженням електричної збудливості міокарда в результаті підвищення порогу фібриляції шлуночків Помірна бета-адреноблокуюча активність Ic, IIa, IVb характеристики цього підкласу, представленого іншими сучасни- ми препаратами, так і з метою уточнення їхніх індивідуальних осо- бливостей. МІСЦЕ ААП ІС ПІДКЛАСУ В СУЧАСНІЙ АРИТМОЛОГІЇ Місце ААП ІС підкласу в сучасній аритмології регламентується чинними настановами. У лікуванні фібриляції передсердь (ФП) ці ААП (пропафенон і флекаїнід) є варіантами для фармакологічної кардіоверсії ФП, яка недавно вповаджена в клінічну практику, за винятком пацієнтів з нещодавно перенесеним гострим коронар- ним синдромом або тяжкою серцевою недостатністю (клас I, рівень A), для полегшення електричної кардіоверсії у пацієнтів з ФП (клас IIa, рівень B), як стратегія «таблетка в кишені» в окремих пацієнтів з рідкими та/або такими, що нещодавно виникли, епізодами ФП без тяжкого структурного або ішемічного ураження серця (клас IIa, рі- вень B), а також для довготривалої терапії як стратегія контролю ритму в пацієнтів з ФП без дисфункції ЛШ та структурного уражен- ня серця (значна гіпертрофія ЛШ або ішемія міокарда (клас I, рівень A)) (Hindricks et al., 2021). Крім того, пропафенон і флекаїнід реко- мендовані Європейським товариством кардіологів (ESC) як варіант терапії фокальної передсердної тахікардії (клас IIb, рівень C для го- строї терапії, клас IIa, рівень C для хронічної терапії) та атріовентри- кулярної реципрокної тахікардії внаслідок явних або прихованих додаткових провідних шляхів (клас IIa, рівень B для невідкладної терапії антидромного типу, клас IIb, рівень B для довготривалої те- рапії) (Brugada et al., 2020). Цей підклас ААП також рекомендований при лікуванні деяких шлуночкових аритмій, але обов’язковою умо- вою для такого призначення залишається відсутність тяжких струк- турних уражень серця, зокрема при: гемодинамічно переносимій стійкій мономорфній шлуночковій тахікардії (флекаїнід, клас IIb, рівень С), у симптомних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою та- хікардією, передчасними шлуночковими комплексами з вихідного тракту правого шлуночка або фасцикулярними лівошлуночковими (флекаїнід, якщо катетерна абляція недоступна, клас IIa, рівень B), у симптоматичних пацієнтів з ідіопатичною шлуночковою тахі- кардією, передчасними шлуночковими комплексами походжен- ня іншого, ніж перераховано вище (флекаїнід, клас IIa, рівень C) (Zeppenfeld et al., 2022). Українські національні настанови в галузі аритмології фактично такі самі, але пацієнтам з вагус-опосередко- ваною формою ФП за відсутності тяжких структурних захворювань серця також рекомендований етацизин (Kovalenko et al., 2021). Актуальні обмеження для призначення ААП ІС підкласу розроблені на основі результатів досліджень CAST-I та CAST-II. У рекомендаціях ESC 2020 року з діагностики та лікування ФП, розроблених у співп- раці з Європейською асоціацією кардіоторакальної хірургії, для двох ААП ІС підкласу (флекаїнід та пропафенон) зазначено кілька протипоказань: виражене ураження печінки, виражене ураження нирок (кліренс креатиніну < 35 мл/хв/1,72 м 2 ); ішемічна хвороба серця, знижена ФВ ЛШ, порушення серцевої провідності та значна гіпертрофія ЛШ (Hindricks et al., 2021), що відповідає іншим наста- новам ESC (Brugada et al., 2020; Zeppenfeld et al., 2022). Слід зазначити, що деякі дослідження підкреслюють позитив- ний вплив ААП ІС підкласу на перебіг ФП. Наприклад, De Vos et al. (2012) досліджували вплив різних чинників впливу, зокрема ААП, на прогресування ФП (перехід від пароксизмальної до пер- систуючої/постійної форми ФП) і виявили, що застосування ААП ІС підкласу асоціюється з меншим прогресуванням ФП в перший рік спостереження (p < 0,0013). Важливо підкреслити, що інші ААП (ІА підклас, бета-адреноблокатори, крім соталолу, соталол, ІІІ клас, Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 Таблиця 2. Особливості клінічного застосування ААП ІС підкласу (на основі інструкції із застосування лікарського засобу)* Параметр Етацизин Пропафенон Флекаїнід Надшлуночкові аритмії: передчасні деполяризації, надшлуночкова та АВ-вузлова тахікардія (особливо за наявності додаткових провідних шляхів); пароксизмальна форма ФП Шлуночкова тахікардія, передчасна деполяризація шлуночків Шлуночкова аритмія без уточнення Шлуночкова аритмія без уточнення Фармакокінетика / фармакодинаміка C max , год 2,5-3 2-3 4 T 1/2 , год 2,5 2-10 (швидкі метаболізатори) 10-32 (повільні метаболізатори) 20 Частота прийому на добу 2-3 3 2 Участь у метаболізмі ізоферменту CYP2D6, наявність поліморфізму гена Не описано Поліморфізм присутній Поліморфізм присутній Вплив на тривалість інтервалів ЕКГ P Рідко подовжує Трохи подовжує Не описано PR Рідко подовжує Трохи подовжує Може подовжувати QRS Рідко подовжує Трохи подовжує Може подовжувати QT При QT > 400 мс – застосовувати з обережністю, > 500 мс – відмінити Зазвичай не змінюється Трохи подовжує Взаємодія з іншими ААП Бета-адреноблокатори Рекомендується одночасне застосування для зменшення потенційного проаритмогенногого ефекту З великою обережністю З обережністю через побічні інотропні ефекти Аміодарон Можливе одночасне застосування з обережністю Дигоксин Можливе одночасне застосування з обережністю (ризик підвищення концентрації дигоксину) Варфарин – Рекомендовано зменшити дозу варфарину – Інгібітори моноаміноксидази (МАО) Протипоказано – – Алкоголь Протипоказано – – CYP2D6, CYP1A2 та CYP 3A4 (кетоконазол, циметидин, хінідин, еритроміцин, грейпфрутовий сік тощо) – Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові – Рифампіцин – Підвищений ризик проаритмогенного ефекту – Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, пароксетин) – Підвищення концентрації пропафенону в сироватці крові Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові Мізоластин, терфенадин – – Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія) Ритонавір, лопінавір, індинавір – Протипоказано з ритонавіром Підвищений ризик проаритмогенного ефекту (шлуночкова аритмія). Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові Фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін – – Прискорюють виведення флекаїніду на 30% Нейролептики (клозапін) – – Підвищений ризик проаритмогенного ефекту Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 Примітка: АВ – атріовентрикулярна. * Ми використовували українські інструкції для зазначених препаратів, представлені на сайті МОЗ України (останній перегляд – 16 січня 2023 р.). блокатори кальцієвих каналів) не показали такого вражаючого по- кращення природного перебігу цього клінічного стану протягом досліджуваного періоду, а серцеві глікозиди навіть асоціювалися з достовірно частішим прогресуванням ФП, тому дослідники визна- ли ААП ІС підкласу досить корисним і перспективним варіантом лікування ФП (Shukla and Curtis, 2014). Такі результати можна по- яснити тяжчим клінічним станом пацієнтів, які отримували серцеві глікозиди, і легшим – у пацієнтів, які отримували ААП ІС підкласу, але це є підставою для вивчення сучасних ААП ІС підкласу в ниніш- ній клінічній практиці. Крім того, перелік доступних у практиці ААП ІС підкласу змінив- ся з кінця ХХ століття, а їх порівняльні дослідження майже відсутні, хоча ААП ІС підкласу відрізняються не тільки доказовою базою. До того ж сьогодні переглядають підходи до класифікації ААП. Напри- клад, існує модернізована класифікація (Lei et al., 2018), яку для зручності можна було б назвати Модифікованою Оксфордською (за місцем афіліації першого автора) і яка потенційно може замінити класифікацію V. Williams 1970 року (Williams, 1970), до якої пізніше було додано клас блокаторів повільних кальцієвих каналів (Singh, 1972), а І клас було розділено на три підкласи (Harrison, 1985). Модифікована Оксфордська класифікація, яка також базується на принципах класів/підкласів, має значний потенціал на перспек- тиву (Lei et al., 2018). Вона визначає конкретні мішені антиаритмічної терапії, зокрема ті, які раніше не розглядали, а також ААП, які мо- жуть впливати на ці мішені. Такий підхід відкриває можливості для розробки нових препаратів, а також переоцінки «нових» ефектів «старих» ААП, які вже активно застосовуються у реальній клінічній практиці (Sydorova, 2021). Згідно з модифікованою Оксфордською класифікацією, до ААП І класу, як і раніше, відносять блокатори серцевих Na + -каналів Nav1.5, але розуміння цього процесу змінилося (Lei et al., 2018). У цій класифікації суттєво відрізняються за своїми властивостями не тільки ААП І класу, але й препарати IC підкласу (табл. 1). Особливості електрофізіологічної дії та додаткові ефекти за- безпечили препаратам цього підкласу дещо різний спектр дії (табл. 2). Аналіз даних щодо основних характеристик ААП ІС підкласу (табл. 2) показує, що серед препаратів цієї групи, представлених на ринку України, найоптимальніші параметри має етацизин. Це сто- сується взаємодії з препаратами інших груп, меншої кількості до- даткових до загальних для цієї групи ААП протипоказань (фактич- но лише прийом інгібіторів МАО та вживання алкоголю), меншого за кількістю та вираженістю переліку побічних ефектів. Важливо, що період напіввиведення препарату з крові становить 2,5 години (пропафенону – до 32 годин, флекаїніду – 20 годин), що робить цей препарат зручнішим для роботи у разі виникнення проаритмоген- ного ефекту. Параметр Етацизин Пропафенон Флекаїнід Хінін – – Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові Протигрибкові препарати (тербінафін) – – Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові Циметидин – – Підвищення концентрації флекаїніду в сироватці крові на 30% Протипоказання Спільні для всіх ААП ІС підкласу Підвищена чутливість до компонентів препарату, тяжкі структурні захворювання серця, тяжкі порушення провідності, тяжкі порушення функції печінки та нирок, одночасне застосування інших ААП І класу, тяжкі електролітні порушення (гіпо- та гіперкаліємія, гіпомагніємія) Індивідуальні Прийом інгібіторів МАО, вживання алкоголю Тяжкі обструктивні захворювання легень Синдром Бругада Прийом ритонавіру Міастенія гравіс Синдром Бругада Безсимптомна шлуночкова аритмія або легкі симптоми шлуночкової аритмії Побічні реакції Запаморочення. Порушення акомодації (на початку лікування). Головний біль. Легка сонливість. Дисбаланс при ходьбі або після різких рухів головою. Диплопія Агранулоцитоз, який потребує контролю кількості лейкоцитів протягом перших 4-6 тижнів. Вовчакоподібний синдром. Зниження кількості сперматозоїдів, рівня фолікулостимулюючого гормону та тестостерону. Через бета-адреноблокуючий ефект необхідна обережність у пацієнтів з бронхіальною астмою та обструктивним захворюванням легень Зниження кількості еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів. Збільшення кількості антинуклеарних антитіл. Підвищення рівня печінкових ферментів. Запаморочення, галюцинації, депресія, сплутаність свідомості, тривожність, амнезія, безсоння, парестезія, атаксія, гіпоастезія, гіпергідроз, тремор, припливи, сонливість, головний біль, периферична нейропатія, судоми, дискінезія. Задишка, пневмоніт, легеневий фіброз, інтерстиціальна хвороба легень. Алергічний дерматит, включно з висипом, алопецію, кропив’янкою, реакцією фоточутливості. Астенія, втомлюваність, гарячка. Набряк Таблиця 2. (Продовження) Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 МІСЦЕ ЕТАЦИЗИНУ В СУЧАСНІЙ АРИТ- МОЛОГІЇ В Україні етацизин, представлений препаратом виробництва Латвії, протягом десятиліть залишається найпопулярнішим і най- частіше призначуваним ААП ІС підкласу. Так, за актуальними дани- ми, наданими компанією Proxima Research (https://proximaresearch. com) на наш запит, у 2021 році в Україні було продано 145 756 упаковок препарату, тоді як загальна кількість проданих за цей час упаковок лікарських засобів, які містять пропафенон (різних виробників), склала 111 414; найменш популярним залишається флекаїнід (усіх виробників) – 43 119 упаковок, проданих у 2021 році (дані не опубліковані). Слід зазначити, що спостерігається зростан- ня популярності як ААП ІС підкласу загалом (з 2008 по 2021 рік збільшення кількості проданих упаковок на рік у понад 3,5 рази), так і етацизину зокрема (за той самий період збільшення прода- жів упаковок у 2,38 рази). Це свідчить про високий попит на ААП ІС підкласу, в тому числі на етацизин. Попри те, що пропафенон та флекаїнід є єдиними ААП ІС підкласу, згаданими у європейських та світових настановах, етацизин залишається найпопулярнішим ви- бором серед ААП ІС підкласу в Україні. Клінічну ефективність етацизину вивчали переважно в останні два десятиліття ХХ століття, здебільшого в невеликих неконтрольо- ваних дослідженнях без процедури засліплення. Ефективність етацизину в лікуванні рецидивуючої стійкої шлу- ночкової тахікардії у пацієнтів з ішемічною хворобою серця була було доведено в невеликому естонському дослідженні, проведе- ному Kaik et al (1992). У цій науковій публікації лише в однієї особи з 26, які отримували етацизин, стався рецидив шлуночкової тахі- кардії впродовж періоду спостереження (середній показник 16,5, діапазон 3-22 місяці). Також було виявлено, що серед пацієнтів з ре- цидивуючою стійкою шлуночковою тахікардією, які були розподі- лені в досить гетерогенну групу з різними клінічними станами (від відсутності встановленого серцевого захворювання до гіпертро- фічної кардіоміопатії, але без ішемічної хвороби серця), 50% мали рецидиви стійкої шлуночкової тахікардії, незважаючи на лікування етацизином. Цікаво, що дозування етацизину в цьому дослідженні було високим і нині не є прийнятим (200-400 мг/добу). Декілька нещодавно оприлюднених досліджень, проведених переважно в країнах, які не входять до ЄС, були невеликими за об- сягом, а їхні результати опубліковані в журналах, «невидимих» для більшості відомих наукометричних баз або PubMed, що робить цю доказову базу етацизину також «невидимою» для дослідників з усьо- го світу. В одному з досліджень ефективність препарату була проде- монстрована в усуненні аритмій у 71,3% випадків загалом, перед- часних деполяризацій шлуночків у 78,9% випадків, перериванні ФП у 61,7% випадків і підтриманні синусового ритму після переривання ФП у 58,4% випадків (Hrebenyk and Masliy, 2017). Volkov and Strona (2008) виявили зменшення кількості шлуночкових аритмій (на 28- 78%) у 82,8% пацієнтів зі стабільною стенокардією, які отримували етацизин 150 мг/добу, із частотою проаритмогенних ефектів 9,4%. В іншому дослідженні встановлено, що кількість передчасних шлуноч- кових і надшлуночкових деполяризацій зменшилася на 75 і 68% від- повідно у пацієнтів похилого віку зі стабільною ішемічною хворобою серця, у яких таке лікування не виявило ознак симпатолітичної або кардіодепресивної дії препарату, також без значного його впливу на тривалість інтервалу QT на ЕКГ (Lishnevskaja and Papuga, 2007). Таблиця 3. Вибір ААП ІС підкласу в реальній клінічній практиці Фактор, який слід враховувати Етацизин Пропафенон Флекаїнід Вік пацієнта, років 18+ 18-70 (у людей похилого віку з обе- режністю, у чоловіків середнього віку з обережністю через ризик можливого негативного впливу на репродуктивну функцію) 12-70 (в похилому віці з обереж- ністю) Вагітність, лактація Не рекомендується Не протипоказаний, але слід при- значати з обережністю У період вагітності – тільки в край- ньому випадку, у період годування груддю – припинити прийом Стан вегетативної нервової систе- ми пацієнта Гіперактивація парасимпа- тичної нервової системи (?) Гіперактивація симпатичної нерво- вої системи Не має значення Вживання алкоголю Заборонено Не має значення Не має значення Вплив споживання їжі Не впливає Не впливає Значний вплив Початок дії Швидкий Швидкий Відстрочений (до 4 год) Тривалість дії Відносно коротка Тривала Тривала Взаємодія з лікарськими засо- бами Лише з інгібіторами МАО та алкоголем Помірна кількість Велика кількість Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 Одним із найбільших досліджень була оцінка ефективності та безпеки етацизину в пацієнтів з різними аритміями, проведе- на Sychev et al. (2016) в Україні. У цьому дослідженні взяли участь 182 пацієнти без серйозних структурних уражень серця: ішемічна хвороба серця була діагностована у 53% пацієнтів, артеріальна гіпертензія – у 59% випадків, міокардіофіброз – у 47% випадків. При оцінці впливу етацизину на ФП було відзначено збільшен- ня інтервалу між епізодами ФП в середньому з 4,0 ± 1,2 до 12,0 ± 0,7 дня після шести місяців терапії. Тривалість кожного епізоду ФП зменшилася на 58% вже в перший місяць терапії етацизином. Крім того, дослідження показало здатність етацизину зменшувати кількість передчасних надшлуночкових деполяризацій (на 96,9% через один місяць і на 97,4% через шість місяців терапії) та перед- часних шлуночкових деполяризацій (на 78,5 і 88,2% відповідно) (Sychov et al., 2016). Нова хвиля інтересу до етацизину розпочалася у зв’язку з появою нових фармакологічних мішеней та універсальністю пре- парату в лікуванні як надшлуночкових, так і шлуночкових аритмій. Період «невидимості» етацизину для світу, схоже, добігає кінця. Зокрема, два дослідження, проведені в Ризькому університеті імені П. Страдіня в Латвії (Sokolova et al., 2021a; 2021b), продемон- стрували як мінімум не меншу ефективність та безпеку етацизину порівняно з пропафеноном. На жаль, ці результати були опубліко- вані як тези наукового заходу та потребують додаткової інформації про дизайн дослідження й особливості досліджуваної популяції. Ще одна публікація зі значними перспективами була підготов- лена у 2021 році авторським колективом Kokina et al. У цьому дослі- дженні 112 пацієнтам з ФП успішно виконали електричну кардіо- версію та призначили ААП ІС підкласу або III класу для підтримання синусового ритму. Дослідники також оцінювали ефективність ок- ремо для аміодарону та етацизину як найпоширеніших представ- ників кожного з обраних класів ААП. Слід зазначити, що пацієнти з групи етацизину мали ішемічну хворобу серця в 44,8% випадків, ІМ в анамнезі в 10,3% випадків, черезшкірне коронарне втручання в анамнезі в 10,3% випадків і хронічну серцеву недостатність в 69,0% випадків. Не було виявлено статистично значущої різниці в показ- никах підтримання синусового ритму між групами пацієнтів, які приймали аміодарон або етацизин протягом періоду подальшого спостереження в дослідженні (75,0% для групи аміодарону проти 79,3% для групи етацизину через один місяць терапії, р = 0,650; 68,8% проти 65,5% відповідно через три місяці терапії, р = 0,757; 64,1% проти 58,6% відповідно через шість місяців терапії, р = 0,616). Згідно з вражаючими результатами цього дослідження (також проведеного в Латвії), «...якщо немає протипоказань, етацизин од- ночасно з бета-адреноблокатором можна застосовувати як рівно- цінно ефективну альтернативу аміодарону, який має несприятливі наслідки для здоров’я» у пацієнтів з високим ризиком ФП після електричної кардіоверсії (Kokina et al., 2021). Дещо фантастичним підходом до перегляду характеристик та особливостей «старих» препаратів, поряд з визначенням їхнього впливу на сучасні антиаритмічні мішені, є новий напрям дослі- джень – вивчення фармакокінетики та фармакодинаміки в умовах, наближених до космічного польоту. Цікаво, що одним з перших ААП ІС підкласу, який вивчали в цьому плані, був етацизин, котрий аналізували в дослідженні разом із представниками інших класів – верапамілом і пропранололом (Polyakov et al., 2020). Безперечно, доказова база етацизину сьогодні потребує вели- кої та ретельної роботи, зокрема експериментальних досліджень для уточнення здатності цього препарату впливати на нові фарма- кологічні мішені з метою пояснення його особливих ефектів (ва- голітичний ефект, описаний у низці невеликих досліджень). Так чи інакше, цей ААП заслуговує на увагу дослідників. ВИСНОВКИ З огляду на вищезазначене, ААП ІС підкласу мають загаль- ні показання до застосування – шлуночкові та надшлуночкові аритмії (передчасні деполяризації, надшлуночкова тахікардія, атріовентрикулярна вузлова тахікардія та пароксизмальна форма ФП) у пацієнтів без тяжких структурних уражень серця. Однак ці препарати є досить різними та відрізняються один від одного як представники інших груп лікарських засобів (бета-адреноблокато- ри, блокатори ренін-ангіотензинової системи тощо), незважаючи на те, що мають спільні для класу ознаки. У реальній клінічній прак- тиці слід враховувати ці відмінності, що зробить призначення ААП ІС підкласу більш безпечним та ефективним (табл. 3). Вивчення ефективності лікарських засобів – це безперерв- ний процес, який не тільки призводить до вилучення безперечно шкідливих медикаментів, але й дозволяє розкрити потенціал пре- паратів, які були позбавлені можливості бути вивченими в широ- комасштабних дослідженнях, у тому числі деяких ААП ІС підкласу, в нових терапевтичних умовах, з новими ресурсами для вибору найкращої стратегії лікування конкретного пацієнта. Нові добре сплановані дослідження, проведені в сучасній клінічній практиці з включенням актуальних ААП ІС підкласу, які нині застосовують, мо- жуть дати можливість по-новому поглянути на їхні можливості, уточни- ти та виявити нові ефекти чи підтвердити попередні обмеження. СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ Brugada, J., Katritsis, D. G., Arbelo, E., Arribas, F., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Calkins, H., Corrado, D., Deftereos, S. G., Diller, G.-P., et al. (2020). ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. The Task Force for the management of patients with supraventricular tachycardia of the European Society of Cardiology (ESC): Developed in collaboration with the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). Eur. Heart J., 41 (5), 655-720. doi. org/10.1093/eurheartj/ehz467. Chazov, E. I., Golicin, S. P. (eds.) (2010). Guide to cardiac arrhythmias [Чазов, Е.И., Голицин, С.П. (ред.) Руководство по нарушению ритма сердца]. ГЭОТАР [GEOTAR], Moscow. 416 pp. (російською). De Vos, C. B, Breithardt, G., Camm, A. J., Dorian, P., Kowey, P. R., Le Heuzey, J. Y., Naditch-Brûlé, L., Prystowsky, E. N., Schwartz, P. J., Torp- Pedersen, C., et al. (2012). Progression of atrial fibrillation in the REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing the control of Atrial Fibrillation cohort: Clinical correlates and the effect of rhythm-control therapy. Amer. Heart J., 163 (5), 887-893. DOI: 10.1016/j.ahj.2012.02.015. Harrison, D. C. (1985). Antiarrhythmic drug classification: New science and practical applications. Amer. J. Cardiol., 56, 185-187. DOI: 10.1016/0002-9149(85)90591-0 Hindricks, G., Potpara, T., Dagres, N., Arbelo, E., Bax, J. J., Blomström- Lundqvist, C., Boriani, G., Castella, M., Dan, G.-A., Dilaveris, P. E., et al. (2021). 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur. Heart J., 42 (5), 373-498. doi.org/10.1093/eurheartj/ehaa612. Hrebenyk, M. V., Masliy, S. M. (2017). Clinical experience of pharmacotherapy of arrhythmias: Focus on ethacizine — effectiveness and safety profile [Гребеник, M. В., Маслій, С. M. Клінічний досвід фармако-тepaпії аритмій: фокус на етацизин – ефективність i про- філь безпечності]. Укр. Кард. Журнал [Ukr. Card. J.], No. 6, 96-103 (українською) Kaik, J., Kaik, V., Kiitam, M. (1992). Antiarrhythmic efficacy of ethacizine assessed by programmed electrical stimulation in patients with ventricular tachycardia. Pacing Clin. Electrophysiol., 15, 2134- 2137. doi.org/10.1111/j.1540-8159.1992.tb03036.x. Kokina, B., Strēlnieks, A., PupkeviČa, I., Jubele, K., Vikmane, M., Sakne, S., Sokolova, E., Urtāne, I., Lejnieks, A., Kalējs, O. (2021). Sinus rhythm maintenance after electrical cardioversion for atrial fibrillation in high- risk patients — comparative efficacy of antiarrhythmic medications. Proc. Latvian Acad. Sci. Section B, 75 (1), 32-39. doi.org/10.2478/prolas-2021-0006. Kovalenko, V. M., Lutay, M. I., Sirenko, Y. M., Sychov, O. S. (eds.) (2021). Cardiovascular Diseases. Classification, Standards of Diagnosis and Treatment [Коваленко, В.М., Лутай, M.I., Сіренко, Ю.М., Proc. Latvian Acad. Sci., Section B, Vol.77 (2023), No 2 Сичов, О.С. (ред). Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування]. МОРІОН [MORION]. Kyiv, pp. 153–273 (українською). Lei, M., Wu, L., Terrar, D. A, Huang, C. L-H. (2018). Modernized classification of cardiac antiarrhythmic drugs. Circulation, 138 (17), 1879-1896. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035455 Lishnevskaja, V. Ju., Papuga, M. S. (2007). Ethacizine